Durante a recente Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI 2024), um simpósio viu apresentações defendendo mudanças na prática do que poderia ser chamado de extremos opostos do menu de opções de PrEP atualmente oferecidas. Rupa Patel, dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA, perguntou por que a implementação da PrEP injetável de ação prolongada tinha sido tão lenta.
Na mesma sessão, Jenell Stewart, do Instituto de Pesquisas e Cuiados à Saúde Hennepin, em Minneapolis, EUA, argumentou que a PrEP sob demanda e comprovadamente ́ tão eficaz quanto a PrEP diária para homens gays e mulheres trans, e que há evidências acumuladas e também poderia funcionar bem da mesma forma para mulheres e outras pessoas que fazem sexo vaginal. (Na PrEP sob demanda, os comprimidos não são tomados todos os dias, mas apenas 2 comprimidos até 2 horas antes de uma possível exposição ao HIV e outros 2 comprimidos em 24 e 48 horas após os dois primeiros.)
“A PrEP sob demanda deve ser incluída nas diretrizes como uma opção para todos”, disse ela. A incapacidade de fornecer esta opção barata, acessível e conveniente às mulheres que a possam querer é agora um conjunto de “dogmas”, declarou, privando as mulheres cisgênero de uma escolha que muitos homens gays fizeram e da qual se beneficiaram.
O primeiro “dogma” que Stewart desafiou foi que a PrEP sob demanda “só funciona para homens franceses”. Isso ocorreu porque o único ensaio randomizado controlado por placebo deste método, o ensaio IPERGAY, ocorreu na França, onde provou interromper 86% mais infecções do que o placebo. (No regime utilizado no IPERGAY, dois comprimidos foram tomados 24 horas antes do sexo, um 24 horas depois e outro 48 horas após a dose dupla.) Esta foi exatamente a mesma eficácia relatada pelo ensaio PROUD, do Reino Unido, sobre PrEP diária, provando assim que os dois métodos foram igualmente eficazes – mas algumas diretrizes de PrEP continuam a ser cautelosas em relação a isso, e duas diretrizes influentes ainda não a recomendam a ninguém.
o ensaio IPERGAY, ocorreu na França, onde provou interromper 86% mais infecções do que o placebo [...] exatamente a mesma eficácia relatada pelo ensaio PROUD, do Reino Unido.
No entanto, a PrEP ‘2-1-1’ tem sido amplamente promovida para homens gays, da Austrália a San Francisco, sem qualquer diferença aparente na incidência do HIV em comparação com os utilizadores diários.
Muitos usuários de PrEP, quando podem escolher, preferem a PrEP sob demanda. No PREVENIR, um estudo francês que se seguiu ao IPERGAY, em qualquer momento do estudo de 30 meses, a divisão entre usuários diários e de 2-1-1 foi de aproximadamente 50/50. Mas, 41% dos participantes do PREVENIR mudaram de um método para outro durante o estudo, e muitas vezes vice-versa, mostrando que a exigibilidade do método era desejável e apropriada. Noutros estudos realizados em locais de rendimento elevado que permitiram ambos os métodos, a proporção que escolheu a PrEP sob demanda variou entre 12% e 48%, a cobertura pareceu ser boa e não foram notificadas infecções por HIV.
ADESÃO
A “cobertura” é uma medida melhor da utilização da PrEP do que a adesão; significa a percentagem de potenciais exposições ao HIV cobertas pela PrEP, e não o número de comprimidos tomados. Foi a principal medida do sucesso dos estudos ADAPT, que forneceram um regime de PrEP diferente, orientado para eventos – apenas um comprimido 24 horas antes do sexo e outro 24 horas depois – para homens gays e bissexuais em Bangkok e Nova York, e também para mulheres na Cidade do Cabo. (Alguns participantes foram randomizados para um regime duas vezes por semana, com uma dose adicional após o sexo.)
Em Nova York, a cobertura nos dois braços não diários foi inferior à do braço PrEP diário, com 65% de cobertura neste braço, mas apenas 41% nos braços não diários.
Em Bangkok, a cobertura não diferiu por braço. Em Nova York, a cobertura nos dois braços não diários foi inferior à do braço PrEP diário, com 65% de cobertura neste braço, mas apenas 41% nos braços não diários. No entanto, a única infecção por HIV em Nova York ocorreu num homem que tomava PrEP diária.
Num estudo separado e pioneiro sobre a PrEP entre homens gays e bissexuais na África Ocidental, 74% dos participantes escolheram a dosagem 2-1-1 e apenas 26% escolheram a dosagem diária. Houve 15 casos de HIV e apenas 41% de cobertura nos dois braços. Isso foi visto como uma demonstração de que a PrEP sob demanda não funcionaria na África. Mas, na verdade, a eficácia global, em comparação com a ausência de PrEP, foi de 79% e, como o número de pessoas que tomavam PrEP diariamente era pequeno, não houve diferença estatística entre a eficácia da PrEP diária e da PrEP sob demanda.
E AS MULHERES?
No estudo ADAPT, realizado com mulheres na Cidade do Cabo, ocorreram quatro infecções por HIV. A cobertura foi de 75% no braço diário, mas apenas 52% nos braços não diários – e as quatro infecções ocorreram nos braços não diários. “Esses eventos”, comentou Stewart, “diminuíram o entusiasmo pela PrEP sob demanda em mulheres cisgênero”.
Talvez seja hora de reacender esse entusiasmo. A primeira coisa a fazer é abordar a hipótese (ou dogma) de que as mulheres não podem usar a PrEP sob demanda porque os seus corpos lidam com os medicamentos de forma diferente.
Isto deriva de vários estudos que descobriram que os níveis de tenofovir nas células da mucosa que revestem a vagina e o colo do útero demoraram mais tempo a atingir os níveis de estado estacionário do medicamento e nunca atingiram níveis tão elevados, como aconteceu com a mucosa retal. No estudo mais influente de 2016, os autores afirmaram que “era necessária uma adesão mínima a 6 de 7 doses semanais (85%) para proteger do HIV o tecido do trato genital feminino inferior, enquanto a adesão a 2 de 7 doses semanais (28 %) foi necessária para proteger o tecido colorretal”. Isso foi adotado como definitivo por muitas diretrizes de PrEP.
Curiosamente, no caso da PrEP injetável, as evidências apontam na direção oposta. Um estudo inicial de determinação da dose de cabotegravir de ação prolongada descobriu que os níveis do medicamento nas células da mucosa cervical e vaginal eram muito semelhantes aos do plasma sanguíneo, mas eram muito baixos nas células da mucosa retal. No entanto, ninguém contesta as conclusões do estudo HPTN 083 – que o cabotegravir injetável foi 68% melhor na prevenção da infecção pelo HIV em homens gays, bissexuais e mulheres trans do que a PrEP oral – ou argumentou que as diretrizes não deveriam recomenda-lo para homens gays.
Uma resposta a este enigma surgiu em dois elegantes estudos de modelagem na Nature Medicine em novembro passado. Resumidamente, um mostrou que, na PrEP oral, se os níveis de tenofovir na mucosa vaginal fossem cruciais para a prevenção do HIV, mesmo uma adesão de 100% à PrEP em mulheres não seria mais do que 50% eficaz. Se, por outro lado, o que importava eram os níveis de tenofovir dentro dos glóbulos brancos, então quatro ou mais doses por semana deveriam exceder 95% de eficácia.
Em outras palavras, podemos ter perseguido o alvo errado durante todo esse tempo. Não há nenhuma razão biológica para que a PrEP sob demanda não funcione tão bem nas mulheres. E tudo uma questão de cobertura.
Jenell Stewart deu uma risada quando perguntou, retoricamente: “A vagina exige perfeição?” Ela respondeu citando um estudo recentemente publicado, que, ao reunir os resultados dos estudos de PrEP em mulheres, descobriu que tomar quatro ou mais comprimidos por semana eram 90% eficazes para as mulheres – e que dois a três comprimidos eram 63% eficazes.
Stewart disse que não estava sugerindo que a maioria das mulheres preferiria a PrEP sob demanda. Mas seria uma opção desejável para alguns, especialmente para mulheres que correm riscos apenas episodicamente (por exemplo, aquelas com parceiros que são trabalhadores sazonais), mulheres que sabem quando vão ter relações sexuais, profissionais do sexo que atendem clientes em horários específicos, e qualquer mulher que deseje minimizar custos ou efeitos colaterais.
Ela comparou-o com os contraceptivos: numerosos estudos demonstraram que pessoas diferentes desejam coisas diferentes e que essas preferências mudam com o tempo.
A PrEP sob demanda para mulheres deve ser reconsiderada e mais pesquisada, argumentou Stewart. Uma linha de pesquisa seria comparar a PrEP 2-1-1 e a PrEP diária. Ela argumentou que o tenofovir alafenamida (TAF), em vez do tenofovir disoproxil (TDF), deveria ser testado, uma vez que o TAF pode funcionar ligeiramente melhor do que a PrEP baseada em TDF quando são tomados de 2 a 4 comprimidos por semana.
O tenofovir alafenamida (TAF), em vez do tenofovir disoproxil (TDF), deveria ser testado, uma vez que o TAF pode funcionar ligeiramente melhor do que a PrEP baseada em TDF quando são tomados de 2 a 4 comprimidos por semana.
Mas mesmo na ausência de mais dados, a evidência é agora suficientemente forte para sugerir que as diferenças na eficácia da PrEP sob demanda versus a PrEP diária não se devem a fatores intrínsecos, mas puramente à forma como as pessoas associam o seu uso de PrEP aos seus momentos de risco. As diretrizes devem reconhecer isso, disse ela.
DIRETRIZES
A maioria das diretrizes – incluindo as da Organização Mundial da Saúde, da Sociedade Clínica Europeia de AIDS, da Associação Britânica de HIV (BHIVA), do órgão australiano ASHM, da IAS nos EUA e de vários departamentos de saúde pública municipais e estaduais nos Estados Unidos – apoiam a dosagem sob demanda, como uma opção para homens gays e bissexuais e mulheres trans. Muitas destas diretrizes apoiam, na verdade, o uso da PrEP sob demanda por homens cisgênero de qualquer orientação sexual, mesmo que estas recomendações não tenham sido amplamente divulgadas. E alguns, incluindo a BHIVA, também apoiam a sua utilização no que deve ser um pequeno grupo de mulheres cisgênero que praticam exclusivamente sexo anal. Mas ninguém ainda reavaliou as evidências de pessoas que praticam sexo vaginal receptivo. E as diretrizes do CDC e da África do Sul ainda não recomendam a PrEP sob demanda para ninguém.
Esta palestra, como outras da sessão, abriu com um vídeo de Frédérique, uma mulher trans francesa, usuária da PrEP sob demanda, que explicou como, quando mais jovem e em “cena” em Paris, necessitava de PrEP diária, uma vez que o seu estilo de vida era bastante “caótico”. “Mas agora estou estabelecida e morando no campo... sei quando vou fazer sexo.” A única recomendação que ela queria fazer em relação à PrEP equilibrada era criar embalagens de PrEP resistentes e práticas que pudessem ser facilmente transportadas no bolso, em vez dos frascos convencionais.
Durante a sessão de perguntas e respostas, a professora Angela Kashuba, da Universidade da Carolina do Norte, comentou que os valores de concentração de tecidos e glóbulos brancos citados não excluíam necessariamente diferenças sutis, mas significativas na distribuição corporal que poderiam ter um efeito. Jenell Stuart concordou, mas disse: “Não podemos excluir pessoas de um método puramente com base nos níveis de medicamentos nas mucosas”
O ativista britânico Simon Collins comentou que algumas clínicas recomendam agora que todos iniciem a PrEP com uma dose dupla, que pode ser seguida por uma semana de administração diária.
Alison Castle, que trabalha na área rural de KuaZulu Natal, comentou que, independentemente dos níveis de medicamentos, a principal razão pela qual a PrEP sob demanda pode não ser adequada para muitas mulheres é porque a diferença de poder de gênero significativa que as mulheres muitas vezes não estavam em posição de prever quando pode fazer sexo. Jenell Stewart disse que concorda totalmente, mas acrescentou: “Não cabe a nós, como profissionais, decidir quem pode ou não planejar e prever o sexo”
REFERÊNCIAS:
Stewart J. Desafiando o Dogma da PrEP
Orientada por Eventos. Conferência sobre
Retrovírus e Infecções Oportunistas, Denver,
apresentação 50, 2024.
