O ensaio LATITUDE deu às pessoas apoio intensivo para alcançar a supressão viral num regime oral diário antes de mudarem para injeções de cabotegravir e rilpivirina, de acordo com a indicação atual da bula. Outro estudo iniciou as injeções diretamente com pessoas que tinham dificuldade em tomar os comprimidos de forma consistente. Além disso, uma série de casos sugere que cabotegravir injetável mais lenacapavir também pode ser uma opção viável.
“Este estudo mostra que a tecnologia de ação prolongada é segura e eficaz entre as pessoas com HIV que mais se beneficiam da sua utilização”, disse a pesquisadora Aadia Rana, da Universidade do Alabama, em Birmingham. “Oferecer uma alternativa eficaz às pessoas que têm dificuldade em tomar a TARV diariamente poderia proporcionar uma liberdade que mudaria a vida do estresse do HIV não suprimido.”
Oferecer uma alternativa eficaz às pessoas que têm dificuldade em tomar a TARV diariamente poderia proporcionar uma liberdade que mudaria a vida do estresse do HIV não suprimido.
INJETÁVEIS APÓS PÍLULAS
Os regimes modernos de TARV são altamente eficazes e geralmente bem tolerados, por isso o sucesso do tratamento muitas vezes se resume ao uso consistente. Algumas pessoas têm dificuldade em manter uma boa adesão porque se esquecem de tomar os comprimidos, não querem pensar no HIV todos os dias, estão preocupadas em ter frascos de comprimidos que possam revelar o seu estado sorológico ou vivem em situações em que os seus comprimidos podem ser perdidos ou roubados.
“Estima-se que apenas cerca de 65% das pessoas com HIV diagnosticadas nos EUA têm a carga viral suprimida com comprimidos orais diários, devido a questões que incluem problemas de saúde mental e uso de substâncias, responsabilidades concorrentes, restrições financeiras e estigma”, disse Rana aos jornalistas numa conferência de imprensa.
Para alguns desses indivíduos, o tratamento de ação prolongada pode ser uma opção melhor. As formulações injetáveis do inibidor da integrase cabotegravir e do inibidor da transcriptase reversa não-análogo dos nucleosídeos (NNRTI) rilpivirina constituem o primeiro regime antirretroviral completo que não requer comprimidos diários. O tratamento envolve duas injeções intramusculares administradas por um profissional de saúde uma vez por mês ou a cada dois meses.
Os ensaios clínicos de fase III mostraram que o cabotegravir e a rilpivirina de ação prolongada funcionam tão bem quanto os comprimidos diários
Os ensaios clínicos de fase III mostraram que o cabotegravir e a rilpivirina de ação prolongada funcionam tão bem quanto os comprimidos diários para pessoas com experiência em tratamento que mudam de um regime oral padrão com carga viral indetectável, bem como para aqueles que são novos no tratamento e que alcançaram a supressão viral de forma temporária no regime oral antes de mudar para injeções.
SUPRESSÃO VIRAL ESTÁVEL
No entanto, estes estudos não incluíram pessoas com vírus não suprimidos ou dificuldades de adesão. A Agência Europeia de Medicamentos e a Administração de Drogas e Alimentos (FDA) dos EUA limitaram a aprovação do cabotegravir e da rilpivirina injetáveis para pessoas com supressão viral num regime antirretroviral estável, sem história de falha do tratamento e sem resistência a qualquer um dos medicamentos.
O ensaio LATITUDE de fase III (NCT03635788; ACTG A5359) concentrou-se em pessoas que enfrentam desafios com o tratamento oral. O estudo incluiu 434 pessoas em mais de 30 locais nos EUA que tiveram uma resposta virológica fraca (carga viral persistente acima de 200, apesar da TARV oral durante pelo menos seis meses) ou que perderam o seguimento clínico devido à não adesão à TARV. Foram examinados para garantir que o seu HIV não era resistente aos medicamentos do estudo e cumpriam outros critérios de saúde e segurança.
A maioria (65%) era homem, com idade média era de 40 anos e 20% deles tinham 30 anos ou menos. Quase dois terços eram negros, 27% eram brancos e 17% eram latinos. Foram incluídas pessoas com uso ativo de drogas ou álcool ou moradia instável, e 14% tinham histórico de uso de drogas injetáveis. Cerca de 14% tinham uma carga viral elevada (acima de 100.000) e a contagem mediana de CD4 era bastante baixa, de 270.
Foram incluídas pessoas com uso ativo de drogas ou álcool ou moradia instável, e 14% tinham histórico de uso de drogas injetáveis.
Os participantes usaram pela primeira vez um regime oral padrão de três medicamentos por até 24 semanas, enquanto recebiam apoio abrangente à adesão e incentivos financeiros para alcançar a supressão viral. Os participantes elegíveis com supressão viral (abaixo de 200) foram designados aleatoriamente para continuar o mesmo regime oral ou mudar para injeções de cabotegravir e rilpivirina administradas uma vez por mês durante um ano.
EFICÁCIA SUPERIOR
O estudo foi interrompido precocemente depois que uma revisão interina planejada descobriu que o regime injetável “demonstrou eficácia superior na manutenção da supressão viral em comparação com a terapia oral diária em indivíduos com histórico de desafios de adesão à TARV”, de acordo com uma notícia da ViiV Healthcare.
Rana apresentou resultados mais detalhados do estudo na CROI. Um total de 294 participantes elegíveis foram randomizados. Embora tivessem de ter supressão viral para cumprir os critérios de elegibilidade, 17% no braço do cabotegravir e rilpivirina e 7% no braço do tratamento padrão tinham uma carga viral acima de 200 quando iniciaram o tratamento randomizado.
Mais de 90% das pessoas designadas para tratamento com cabotegravir e rilpivirina receberam as injeções na hora certa, enquanto 3% atrasaram as injeções e 3% perderam as injeções. Na 52ª semana, 24% das pessoas que tomaram cabotegravir e rilpivirina e 39% das que tomaram pílulas diárias apresentaram falha do regime, o que significa falência virológica ou descontinuação do tratamento.
Na 52ª semana, 24% das pessoas que tomaram cabotegravir e rilpivirina e 39% das que tomaram pílulas diárias apresentaram falha do regime
Este endpoint (métrica usada para avaliação da eficácia e da toxicidade de um tratamento) primário perdeu por pouco o limiar de significância estatística, mas os endpoints secundários favoreceram as injeções. Apenas 7% daqueles que receberam cabotegravir e rilpivirina apresentaram falência virológica, em comparação com 25% que continuaram tomando as pílulas diárias. Destes, dois em cada grupo apresentavam novas mutações associadas à resistência.
FALHAS NO TRATAMENTO
As taxas de falha relacionadas ao tratamento, que incluíram falência virológica e descontinuação devido a eventos adversos, foram de 10% e 26%, respectivamente. Além disso, 21% dos que receberam a injeção e 25% dos que receberam os cuidados padrão interromperam permanentemente o tratamento.
Tal como observado em estudos anteriores, as injeções de cabotegravir e rilpivirina foram seguras e geralmente bem toleradas. A taxa geral de eventos adversos foi semelhante em ambos os grupos de tratamento, relatou Rana. Mais da metade (57%) apresentou reações no local da injeção, incluindo dor, sensibilidade ou nódulos, mas apenas três tiveram reações graves e um descontinuou devido a uma reação ligeira.
“Considerando todos os parâmetros de avaliação em conjunto, o cabotegravir injetável e a rilpivirina demonstraram superioridade quando comparados com o padrão de cuidados orais diários em pessoas com HIV nos EUA que enfrentam barreiras à adesão e têm um histórico prévio de não resposta virológica ou perda de acompanhamento clínico”, ela concluiu. “Esses dados apoiam o uso de injetáveis de ação prolongada nesta população.”
os medicamentos injetáveis de ação prolongada para o HIV podem proporcionar benefícios substanciais a uma população maior do que aquelas abrangidas pelas atuais aprovações regulamentares
“Este estudo é extremamente importante porque mostra que os medicamentos injetáveis de ação prolongada para o HIV podem proporcionar benefícios substanciais a uma população maior do que aquelas abrangidas pelas atuais aprovações regulamentares”, disse Rana. “Se as diretrizes recomendassem uma utilização mais ampla, seria de esperar que tivesse um grande impacto nas taxas de novas infecções por HIV, uma vez que a maioria é transmitida por pessoas com HIV cientes do seu diagnóstico, mas não têm a carga viral suprimida.”
INJETÁVEIS SEM SUPRESSÃO VIRAL
Conforme observado, o cabotegravir e a rilpivirina injetáveis são aprovados apenas para pessoas com supressão viral. Portanto, os resultados deste estudo não se aplicam àqueles que não conseguem controlar o HIV. Rana e colegas recomendaram que ensaios clínicos futuros avaliem este regime em “pacientes ativamente virêmicos”.
Após a apresentação de Rana, a professora Monica Gandhi, diretora médica da clínica de HIV Ward 86 do Hospital Geral Zuckerberg, em San Francisco, destacou que os pacientes com dificuldade de adesão, por definição, muitas vezes não têm supressão viral e precisam de novas opções.
Para esse efeito, a equipa de Gandhi conduziu um estudo piloto de cabotegravir e rilpivirina injetáveis no contexto de um amplo apoio a pessoas que não conseguiram manter a supressão viral devido a dificuldades de adesão. Esse estudo incluiu pacientes do Ward 86, uma clínica de HIV com rede de segurança que atende principalmente pessoas de baixa renda, muitas das quais lidam com uso de substâncias, problemas de saúde mental e moradias precárias. Na Conferência Internacional de AIDS, em 2022, relataram resultados iniciais mostrando que 12 em cada 15 pessoas (80%) com HIV detectável no início do estudo alcançaram a supressão viral, algumas pela primeira vez.
12 em cada 15 pessoas (80%) com HIV detectável no início do estudo alcançaram a supressão viral, algumas pela primeira vez
Na CROI 2023, Gandhi relatou resultados de um grupo maior de 133 pessoas que iniciaram cabotegravir e rilpivirina injetáveis entre junho de 2021 e novembro de 2022. No início, 76 já tinham carga viral indetectável em seu regime oral existente, e todos mantiveram a supressão viral após mudarem para injeções. Além disso, 55 das 57 pessoas (96%) que começaram com uma carga viral detectável conseguiram alcançar a supressão viral, comparável às taxas de resposta nos ensaios principais.
RESPOSTA DURÁVEL
Numa análise apresentada na CROI deste ano, a equipe do Ward 86 avaliou a durabilidade da resposta num estudo de coorte retrospectivo, com 59 pessoas que iniciaram cabotegravir e rilpivirina de ação prolongada antes de 5 de dezembro de 2023, tinham uma carga viral basal de 50 ou superior e tinham pelo menos 56 semanas de acompanhamento. Esta população difere dos participantes do LATITUDE, refletindo a epidemia de HIV em São Francisco. A maioria (90%) era homem, 48% tinham 50 anos ou mais, quase metade tinha habitação instável e 61% usavam estimulantes. Metade apresentava imunossupressão avançada com contagem de CD4 abaixo de 200.
Na 48ª semana, 81% atingiram o objetivo primário de ainda estar em tratamento com cabotegravir e rilpivirina (definido como nenhuma interrupção ou injeções administradas com mais de 14 dias de atraso) com supressão viral. Dezessete pessoas receberam pelo menos uma injeção com mais de sete dias de atraso e oito receberam injeções com mais de 14 dias de atraso. Cinco pessoas interromperam as injeções e retomaram a TARV oral. No geral, 93% mantiveram a supressão viral com cabotegravir e rilpivirina ou outro regime. Duas pessoas (5%) apresentaram falência virológica com mutações de resistência, apesar das injeções pontuais, mas recuperaram a supressão viral em regimes alternativos (lenacapavir mais biktarvy ou cabotegravir mais lenacapavir). Um deles apresentou carga viral persistente de baixo nível, mesmo após a adição de lenacapavir. Um interrompeu as injeções devido a depressão grave e dois foram perdidos no acompanhamento.
Com base neste e em outros pequenos estudos, a Sociedade Internacional Antiviral (IAS-USA, na sigla em inglês) lançou recentemente diretrizes de tratamento atualizadas, publicadas em 1º de março no JAMA.
Quando apoiados por serviços intensivos de acompanhamento e gestão de casos, o uso de cabotegravir injetável e a rilpivirina podem ser considerados para pessoas com viremia que não conseguem tomar a TARV oral de forma consistente, têm um risco elevado de progressão da doença pelo HIV e têm suscetibilidade ao vírus e a ambos os medicamentos “quando não há outras opções de tratamento eficazes devido à incapacidade persistente do paciente de tomar TARV oral”, afirma a nova orientação.
“Pessoas com AIDS que não podem tomar TARV oral (por qualquer razão) correm alto risco de terem infecções oportunistas, câncer e morte”, disse o autor principal, professor Paul Sax, do Brigham and Women’s Hospital e da Harvard Medical School, em X (eX-Twitter). “Os injetáveis [cabotegravir e rilpivirina] podem literalmente salvar vidas – e é por isso que essa mudança nas diretrizes da IAS-EUA é tão importante.”
CABOTEGRAVIR MAIS LENACAPAVIR
Uma limitação do cabotegravir e da rilpivirina de ação prolongada é que o regime é menos eficaz para pessoas que desenvolveram resistência a NNRTI como a rilpivirina. Num outro cartaz na CROI, Gandhi e colegas descreveram uma série de casos de pessoas tratadas com cabotegravir injetável mais lenacapavir.
Como único inibidor da capsídeo do vírus, o lenacapavir permanece eficaz contra o HIV que desenvolveu resistência a outras classes de antirretrovirais. Atualmente está aprovado para pessoas com muita experiência em tratamento com vírus multirresistentes. O lenacapavir é administrado por injeção uma vez a cada seis meses, mas não tem parceiro de ação igualmente prolongada, por isso é normalmente combinado com comprimidos diários. A combinação cabotegravir e lenacapavir não foi estudada em ensaios clínicos, mas o regime é promissor, especialmente para pessoas de países de renda baixa e média, onde a resistência aos NNRTI é mais comum.
Os profissionais de saúde do Ward 86, da Clínica Owen da Universidade da Califórnia em San Diego, do MetroHealth em Cleveland e da Clínica de HIV da Universidade da Pensilvânia usaram cabotegravir (mensalmente ou a cada dois meses) mais lenacapavir (a cada seis meses após uma dose de ataque oral) para tratar pessoas que tiveram dificuldade em aderir aos comprimidos diários. A série de casos incluiu 34 pessoas. Cerca de ¾ eram homens e a idade média era de 47 anos. Mais da metade relatou habitação insegura, uso de substâncias ou ambos.
As razões para adicionar lenacapavir ao cabotegravir e rilpivirina (68%) ou usar lenacapavir e cabotegravir sem rilpivirina (32%) foram documentadas ou suspeitas de resistência aos NNRTI (59%), resistência ao inibidor da integrase (15%), uma carga viral elevada no início ou mudança para injetáveis de ação prolongada (18%) e viremia continuada com cabotegravir e rilpivirina isoladamente (12%). Embora apenas 16 apresentassem supressão viral no início do estudo, todos, exceto dois (94%), atingiram uma carga viral inferior a 75 após iniciarem o lenacapavir. O tratamento foi geralmente bem tolerado, com 44% relatando reações leves ou moderadas no local da injeção.
“A TARV de longa duração está se expandindo em ambientes de renda elevada, mas não é acessível em países de rendimento baixo e médio. Estamos numa situação semelhante à de 2001, quando conferências inteiras estavam repletas de dados sobre as promessas da TARV oral, sem acesso a estas terapias que salvam vidas em todo o mundo. Esta desigualdade não pode ser repetida para a TARV de ação prolongada”, disse Gandhi ao aidsmap.
“O relatório de resistência aos medicamentos da Organização Mundial da Saúde de 2024 mostra que a resistência aos NNRTI ainda é prevalente, com resistência à rilpivirina superior a 10% em alguns países. Precisamos, portanto, de regimes alternativos de TARV de ação prolongada, como uma combinação de lenacapavir e cabotegravir que funcione contra vírus resistentes aos NNRTI.”
“Escrevemos esta série de casos de indivíduos com vírus principalmente resistentes aos NNRTI [lenacapavir e cabotegravir] para apelar a um ensaio mais extenso desta combinação em países de baixo e médio rendimento”, acrescentou ela. “As empresas farmacêuticas que fabricam cada componente não trabalharam em conjunto antes, mas o advocacy parece funcionar, e iniciaremos em breve pelo menos um pequeno ensaio desta combinação.”
REFERÊNCIAS:
• Rana A et al. Long-acting injectable CAB/
RPV is superior to oral ART in PWH with
adherence challenges: ACTG A5359 [LATITUDE]. Conferência sobre Retrovírus e Infecções
Oportunistas, Denver, resumo 212, 2024.
• Hickey M et al. 24-week viral suppression
in patients starting long-acting CAB/RPV
without HIV viral suppression. Conferência
sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas,
Denver, resumo 628, 2024.
• Gandhi M et al. Case series examining the
long-acting combination of lenacapavir and
cabotegravir: call for a trial. Conferência sobre
Retrovírus e Infecções Oportunistas, Denver,
resumo 629, 2024.
• Sax P et al. Updated treatment recommendation on use of cabotegravir and rilpivirine for
people with HIV from the IAS-USA Guidelines
Panel. JAMA. 1 March 2024. doi:10.1001/
jama.2024.2985
