Os novos agentes passaram por estudos de fase I, que estabelecem doses adequadas e eliminam medicamentos que apresentam efeitos colaterais graves. Antes de serem disponibilizados para prescrição, os medicamentos passam por mais duas fases de testes para estabelecer sua eficácia, dosagem e segurança. Durante essas fases de desenvolvimento, muitos produtos caem no esquecimento, seja porque surgem problemas inesperados ou porque as prioridades comerciais da empresa farmacêutica mudam
Pode levar de três a cinco anos para que novos agentes completem estas fases de testes. Por isso, e pouco prová ́ vel que os antirretrovirais apresentados em março, na CROI, mudem os padrões de tratamento antirretroviral num futuro próximo. Mas oferecem uma indicação clara da direção que as empresas farmacêuticas estão tomando no mercado de medicamentos antirretrovirais – dosagem menos frequente, tanto para tratamento como para a profilaxia pré-exposição ao HIV (PrEP).
MK-8527
MK-8527, um novo inibidor de nucleosídeo da translocação da transcriptase reversa que está sendo desenvolvido pela Merck, é o mesmo tipo de antirretroviral que o islatravir. A farmacêutica esperava que o islatravir pudesse ser desenvolvido como um antirretroviral semanal ou mensal, mas, nas doses mais elevadas necessárias para ação prolongada, o islatravir causou perda de linfócitos (glóbulos brancos). A Merck está agora desenvolvendo o MK-8527 como um medicamento de uso semanal para tratamento e como medicamento mensal para PrEP.
Os estudos testaram a eficácia virológica de cinco doses sete dias após a administração da dose única.
O professor Russ Carstens, da Merck, apresentou os resultados de dois estudos de segurança e eficácia de fase 1 em 37 pessoas com HIV não tratadas anteriormente e sem resistência aos inibidores de nucleosídeos da transcriptase reversa. Os estudos testaram a eficácia virológica de cinco doses (0,25mg, 0,5mg, 1mg, 3mg ou 10mg) sete dias após a administração da dose única. As reduções da carga viral variaram de -0,80log na dose de 0,25mg, -1,39log na dose de 0,5mg e -1,21log na dose de 1mg a -1,66log na dose de 3mg e -1,39log na dose de 10mg.
Dois estudos em pessoas sem HIV testaram a farmacocinética de doses únicas e doses múltiplas. No Ensaio A, 34 pessoas receberam doses únicas ascendentes de 0,5 mg a 200 mg. O estudo mostrou que doses de 5 mg e superiores resultaram em concentrações intracelulares acima do limiar de atividade antiviral contra o HIV-1 de tipo selvagem. Uma comparação da dosagem em jejum e após uma refeição rica em gordura mostrou que, embora esta reduzisse as concentrações plasmáticas, resultou em concentrações intracelulares 58% mais altas de trifosfato MK- 8527 durante o período de sete dias após a administração.
No Ensaio B, quatro grupos de oito pessoas sem HIV foram randomizados para receber três doses de MK-8527 ou placebo, com intervalos de uma semana. Cada grupo recebeu uma dose mais elevada, de 5 mg a 40 mg. Após a terceira dose, a meia-vida do MK8527 variou de 216 a 291 horas, dependendo da dose, levando os pesquisadores a concluir que o perfil farmacocinético suporta a dosagem uma vez por semana e, possivelmente, a dosagem em intervalos mais longos.
a meia-vida do MK-8527 variou de 216 a 291 horas, dependendo da dose
Os eventos adversos relacionados ao medicamento foram leves ou moderados e ocorreram em 14% dos participantes no Ensaio A e 34% no Ensaio B. Não foram observadas alterações relacionadas a dose em ̀ testes laboratoriais, como colesterol, enzimas hepáticas ou função renal. Não se espera que as doses selecionadas para desenvolvimento tenham toxicidade linfocitária com base em testes pré-clínicos utilizados anteriormente para analisar como o islatravir causou a perda de linfócitos, disse o professor Carstens numa sessão de perguntas e respostas.
GS-1720
GS-1720 é um inibidor da integrase tomado uma vez por semana por via oral. O GS-1720 pode ser combinado com o lenacapavir, um inibidor do capsídeo do HIV de ação prolongada já aprovado como Sunlenca. A Gilead Sciences tem vários outros medicamentos de ação prolongada em desenvolvimento inicial, incluindo um segundo inibidor oral do capsídeo (GS-4182) e um NNRTI oral (GS-5894), adequado para administração uma vez por semana.
Na CROI 2024, o Dr. Carl Fichtenbaum, da Universidade de Cincinnati, apresentou os resultados de um estudo de segurança e eficácia de fase 1b em pessoas com HIV e de um estudo de segurança e farmacocinética de fase 1a em pessoas sem HIV.
No estudo de fase 1a, doses crescentes até 1350 mg foram avaliadas quanto à tolerabilidade e à meia-vida farmacocinética (o tempo que leva para as concentrações do medicamento caírem pela metade em relação aos níveis máximos) em oito pessoas. O estudo descobriu que após uma dose única de 450 mg, demorou em média 9,4 dias para a concentração do medicamento cair pela metade, apoiando a dosagem uma vez por semana.
após uma dose única de 450 mg, demorou em média 9,4 dias para a concentração do medicamento cair pela metade
O estudo de fase 1b testou quatro doses únicas de GS-1720 (30 mg, 150 mg, 450 mg, 900 mg) quanto à segurança e atividade antiviral em pessoas com HIV. Cada dose foi testada em sete participantes. As pessoas eram elegíveis para participar do estudo se tivessem uma carga viral entre 5.000 e 500.000 e não tivessem sido tratadas anteriormente ou estivessem sem tratamento por pelo menos 12 semanas e sem qualquer experiência anterior de tratamento com inibidores da integrase
REDUÇÃO DA CARGA VIRAL
O estudo mediu a alteração na carga viral desde o início até o dia 11 após a administração. Os participantes tinham idade média de 33 anos, 23 dos 28 não tinham tratamento prévio e a carga viral basal mediana era de 4,9 log 10 cópias/mL.
As reduções da carga viral no dia 11 variaram de -1,74log (dose de 30mg) e -2,18log (150mg) a -2,44log na dose de 450mg e -2,37log na dose de 900mg. Todos os participantes que receberam doses de 450 mg ou 900 mg experimentaram reduções na carga viral de pelo menos -1,5 log.
Os testes de resistência para as coortes de 30 mg e 900 mg não mostraram evidência de mutações de resistência ao inibidor da integrase em isolados virais no dia 11. Um caso de rebote viral sem resistência ao medicamento ocorreu na coorte de 30 mg. Os testes de resistência das coortes de 150 mg e 450 mg estão em andamento.
Não foram relatados eventos adversos graves relacionados ao medicamento (grau 3 ou superior). Dois participantes que receberam doses de 30 mg e 150 mg apresentaram eventos laboratoriais de grau 3 (um aumento de creatinina e dois casos de diminuição da depuração de creatinina).
Dias depois, também foram apresentados os resultados de uma combinação de terapia dupla semanal que está um pouco mais à frente no processo de ensaios clínicos. O islatravir e o lenacapavir são tomados em comprimidos a cada sete dias neste pequeno estudo de fase II.
REFERÊNCIAS:
• Carstens RP et al. Administração de dose única de MK-8527, um novo nRTTI, em adultos com HIV-1.
Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas, Denver, resumo 115, 2024.
• Gillespie G et al. Segurança e farmacocinética do MK-8527, um novo nRTTI, em adultos sem HIV.
Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas, Denver, resumo 129, 2024.
• Fichtenbaum CJ et al. Atividade antiviral, segurança e farmacocinética de GS-1720: um novo InSTI
oral semanal. Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas, Denver, resumo 116, 2024.
