INTRODUÇÃO
Os términos precoces dos estudos HPTN 083 e HPTN-084 são boas notícias e podem mudar fundamentalmente a natureza da profilaxia pré-exposição (PrEP) ao HIV e, de fato, toda a prevenção ao vírus.
Se um ensaio de tratamento ou prevenção for interrompido precocemente (isto é, antes do planejado), significa que as notícias podem ser muito boas ou muito ruins. Ou seja, que a nova intervenção é prejudicial ou fútil, ou comprovou-se boa antes do planejado e, portanto, o estudo não tem motivo para continuar.
Um estudo recente para uma candidata a vacina contra o HIV também foi interrompido precocemente. Mas, dessa vez porque o resultado provou ser ruim: a vacina não foi melhor que o placebo. Por outro lado, quando em 2015 os ensaios PROUD e IPERGAY (ver Boletim Vacinas 30) mostraram que a PrEP [com tenofovir mais entricitabina] evitou 86% das infecções pelo HIV quase da noite para o dia, eles mudaram a imagem da PrEP, que passou de promissora, para uma intervenção com benefício inegável.
OS ESTUDOS HPTN 083 E HPTN 084
Os dois estudos tinham metodologias similares, com populações diferentes.
O cabotegravir é um antirretroviral inibidor da integrase, como o dolutegravir.
Grupo 1: Cabotegravir injetável (uma injeção no glúteo a cada dois meses) mais pílulas diárias com placebo de TDF (tenofovir) + FTC (entricitabina) OU
Grupo 2: Comprimidos diários de TDF + FTC por via oral, além de uma injeção “fictícia” de cabotegravir a cada dois meses.
Houve também uma etapa introdutória de nove semanas com uso oral diário de cabotegravir ou placebo, segundo o Grupo. Para aqueles randomizados no braço do cabotegravir, ela envolveu pílulas de cabotegravir mais pílulas simuladas de TDF + FTC.
Os dois estudos foram interrompidos precocemente por sugestão dos seus respectivos DSMB (Comitê de Segurança e Monitoramento de Dados).
Os dois estudos foram interrompidos precocemente por sugestão dos seus respectivos DSMB (Comitê de Segurança e Monitoramento de Dados). Com efeito, os DSMB – que são as únicas pessoas que podem ver os dados fechados do estudo, ou seja, ver quantas infecções há entre os participantes de cada grupo, manifestaram que os resultados do cabotegravir injetável eram tão convincentes que agora todos os participantes do estudo deveriam receber a PrEP injetável, uma vez que se evitariam mais infecções.
O ESTUDO HPTN 083
No ensaio, participaram 4.600 homens gays e bissexuais e mulheres trans nos EUA e também em centros na Argentina, Brasil, Peru, África do Sul, Tailândia e Vietnã
Originalmente, o plano era terminar o estudo com 48 semanas de TDF/FTC oral para cobrir o período em que o nível de cabotegravir cai lentamente, pois isso já havia levado a casos de resistência ao cabotegravir. Agora, todos os participantes receberão continuação com cabotegravir injetável.
O estudo começou em novembro de 2016 e durou três anos. Estava perto do seu fechamento quando a pandemia de covid-19 chegou, forçando 11 dos 43 locais do estudo a fechar. Em abril, os investigadores do ensaio pediram ao Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMB) para verificar se era possível concluir o teste mais cedo, usando o limiar mais relaxado de “não inferioridade”.
No HPTN 083, as injeções a cada dois meses do medicamento cabotegravir preveniram 69% mais infecções por HIV do que o observado até agora.
No HPTN 083, as injeções a cada dois meses do medicamento cabotegravir preveniram 69% mais infecções por HIV do que o observado até agora, como a PrEP de ponta, ou seja, uma dose diária da pílula anteriormente conhecido como Truvada – tenofovir disoproxil fumarato mais entricitabina (TDF + FTC). Isso, apesar do fato que, conforme medido pelos níveis de medicamentos, a adesão ao TDF + FTC foi alta: ¾ dos pacientes tomaram-na todos os dias. O estudo foi copatrocinado pelo laboratório ViiV e pelo Instituto de Alergias e Doenças Infecciosas dos EUA. Foi iniciado em março de 2016.
Ensaio de “não inferioridade”: compara-se um novo medicamento com outro já existente, visando mostrar que o novo é tão bom quanto o antigo. Ou seja, procura-se mostrar que o novo medicamento não é inferior ao antigo.
Ensaio de “superioridade”: compara-se um novo medicamento com outro já existente visando mostrar que o novo é superior ao antigo.
Por princípios da ética em pesquisa, ao final do estudo deve ser oferecida a todos os participantes a melhor intervenção detectada pelo ensaio. No Brasil, a Resolução 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde explicita, no seu parágrafo III.3 que o estudo deve:
- “d) assegurar a todos os participantes ao final do estudo, por parte do patrocinador, acesso gratuito e por tempo indeterminado, aos melhores métodos profiláticos, diagnósticos e terapêuticos que se demonstraram eficazes:
- d.1) o acesso também será garantido no intervalo entre o término da participação individual e o final do estudo, podendo, nesse caso, esta garantia ser dada por meio de estudo de extensão, de acordo com análise devidamente justificada do médico assistente do participante.”
RESULTADOS
Das 4.600 pessoas no estudo, 12% eram mulheres trans – a maior proporção até agora em qualquer grande estudo de prevenção do HIV – e mais de 50% das pessoas nos locais dos EUA eram afro-americanas.
Cinquenta participantes foram infectados pelo HIV: 12 recebendo as injeções de cabotegravir e 38 tomando pílulas de TDF+ FTC. Isso equivale a 1,21% de incidência anual de HIV em participantes que tomam TDF+ FTC, mas apenas 0,38% em pessoas que tomam injeções de cabotegravir – o que significa que houve 69% menos soroconversões no braço da injeção.
Cinquenta participantes foram infectados pelo HIV: 12 recebendo as injeções de cabotegravir e 38 tomando pílulas de TDF+ FTC. Isso equivale a 1,21% de incidência anual de HIV em participantes que tomam TDF+ FTC, mas apenas 0,38% em pessoas que tomam injeções de cabotegravir – o que significa que houve 69% menos soroconversões no braço da injeção.
O motivo pode ser a adesão. O comunicado à imprensa do ViiV diz que em um subestudo dos níveis de medicamentos em 400 pessoas que tomavam TDF + FTC, 87% das pessoas que tomavam os comprimidos tinham um nível de TDF no sangue indicando que tomavam pelo menos um comprimido por semana. No entanto, Alex Rinehart, do ViiV, disse ao aidsmap.com que 75% das pessoas neste subestudo tinham níveis indicativos de dosagem diária e 83% dos níveis indicavam pelo menos quatro comprimidos por semana, suficientes para a eficácia da PREP oral. Portanto, a maioria tinha alta adesão.
EFEITOS COLATERAIS
As injeções têm efeitos colaterais. Oitenta por cento das pessoas que receberam as injeções de cabotegravir se queixaram de dor ou sensibilidade no local da injeção. Isso se deve em parte ao medicamento, porque apenas 30% das pessoas que receberam injeções de placebo relataram esse efeito. No entanto, apenas 2% dos receptores de injeção deixaram de recebê-las por causa disso.
SIGNIFICAÇÃO ESTATÍSTICA
Os resultados são estatisticamente convincentes. Embora o estudo tenha iniciado como de não inferioridade, os intervalos de confiança de 95% para as duas intervenções diferentes não se sobrepuseram. Neste caso, os IC foram dados por uma incidência anual de HIV em pessoas que tomam pílulas de TDF + FTC entre 0,86% a 1,61% e, nas pessoas que recebem as injeções com cabotegravir, variaria de 0,2% a 0,66%. Este é um resultado claramente significativo.
Intervalo de confiança (IC): é um intervalo estimado de um parâmetro de interesse de uma população. Em vez de estimar o parâmetro por um único valor, é dado um intervalo de estimativas prováveis. Quanto menor o intervalo, melhor a estimativa. O quanto estas estimativas são prováveis será determinado pelo coeficiente de confiança, no caso de 95%.
ESTUDO HPTN 084
Este estudo de PrEP injetável relata a melhor eficácia já vista para qualquer forma de PrEP em mulheres. Infelizmente, encontrou adesão significativamente menor em mulheres que tomam pílulas PrEP diárias.
Estudo duplo cego: quando nem os pesquisadores e nem os voluntários sabem o que estão tomando. Por decisão dos pesquisadores, todos são informados do que tomaram, ao final do estudo ou antes. Neste momento o estudo pode continuar como aberto.
Estudo cego simples: os voluntários não sabem o que estão tomando, mas os pesquisadores sim. Pode ser o inverso também, embora seria estranho. Por decisão dos pesquisadores, todos são informados do que tomaram, ao final do estudo ou antes. Nesse momento o estudo pode continuar como aberto.
Estudo aberto ou de rótulo aberto: quando todos sabem o que os voluntários tomam. Muitas vezes é o mesmo medicamento para todos.
O HPTN 084 recrutou 3.223 mulheres cisgênero com idades entre 18-45 em 20 locais em sete países na África Subsaariana: Botsuana, Essuatini (ex-Suazilânida), Quênia, Maláui, África do Sul, Uganda e Zimbábue. Esses países continuam a ter taxas muito altas de infecção por HIV, especialmente em mulheres jovens.
O HPTN 084 teve sua etapa cega interrompida depois que ficou claro que havia quase nove vezes mais infecções em mulheres que tomaram os comprimidos orais do que naquelas que receberam a formulação injetável.
O HPTN 084 teve sua etapa cega interrompida depois que ficou claro que havia quase nove vezes mais infecções em mulheres que tomaram os comprimidos orais do que naquelas que receberam a formulação injetável. Esta é uma margem de superioridade ainda mais convincente para o medicamento injetável do que no HPTN 083, onde havia quase três vezes mais infecções na PrEP oral do que na injetável.
Entre as 3.223 mulheres, houve 38 infecções por HIV até agora. Esses números se traduzem em uma incidência anual aproximada de HIV de 1% entre as mulheres no estudo HPTN 084, o que significa que uma em 100 mulheres no estudo tornou-se HIV-positiva por ano.
OBSERVAÇÕES SOBRE OS DOIS ESTUDOS
A diferença na incidência entre os braços do estudo foi maior no HPTN 084 do que no HPTN 083. Houve 34 infecções em mulheres alocadas para comprimidos de TDF/FTC, mas apenas quatro em mulheres alocadas para injeções de cabotegravir. Isso equivale a 1,79% de incidência anual em mulheres que tomam os comprimidos e apenas 0,21% em mulheres que recebem as injeções. Isso significa que houve 8,5 vezes mais infecções em mulheres que tomaram os comprimidos.
Colocando de outra forma, por cada infecção entre as mulheres que usaram a injeção houve 8,5 infecções entre as que tomaram TDF/FTC – uma redução de 89% na incidência.
No estudo HPTN 083, com homens gays e bissexuais e mulheres transexuais, os números correspondentes foram de 1,22% de incidência nas pílulas e 0,41% nas injeções – quase três vezes mais infecções nas pílulas.
No estudo HPTN 083, com homens gays e bissexuais e mulheres transexuais, os números correspondentes foram de 1,22% de incidência nas pílulas e 0,41% nas injeções – quase três vezes mais infecções nas pílulas.
É importante enfatizar que mesmo em mulheres que tomaram os comprimidos de PrEP por via oral houve eficácia significativa. A taxa anual de infecção por HIV nas mulheres no estudo, caso não tivessem recebido PrEP, não pode ser mostrada diretamente, mas, como a organização AVAC disse em um comunicado à imprensa: “Nos últimos 5 anos, as taxas de infecção por HIV em ensaios de prevenção do HIV na região têm estado consistentemente perto de 4%, quando nenhum medicamento ativo foi fornecido”.
Se esta ‘incidência de fundo’ de 4% for usada, então o número de infecções nas mulheres que tomam os comprimidos é 65% menor do que isso.
Isso é quase o mesmo que a redução de 66% nas infecções observadas em mulheres que tomam TDF/FTC no estudo PartnersPrEP, que, embora tenha publicado seus resultados em 2012, ainda é um dos poucos estudos realmente grandes que nos permitem medir a eficácia da PrEP em mulheres. Portanto, o HPTN 084 confirma que a PrEP oral é útil para mulheres.
Mas se você comparar uma incidência de base estimada de 4% com a incidência de 0,21% observada nas mulheres que receberam PrEP injetável, então isso equivaleria a uma eficácia de pouco menos de 95% – muito próxima do tipo de redução nas infecções por HIV observadas nos programas de implantação de PrEP de maior sucesso para homens gays.
É por isso que o HPTN 084 produziu possivelmente um resultado mais significativo até mesmo do que o HPTN 083: nunca se observaram tais reduções na incidência de HIV antes em mulheres cisgênero em uso de PrEP.
É por isso que o HPTN 084 produziu possivelmente um resultado mais significativo até mesmo do que o HPTN 083: nunca se observaram tais reduções na incidência de HIV antes em mulheres cisgênero em uso de PrEP.
COMPARAÇÃO DA ADESÃO
O outro achado importante imediatamente aparente do HPTN 084 foi que a diferença na eficácia foi devida à adesão relativamente baixa nas mulheres que tomavam os comprimidos orais de TDF/FTC. Os níveis de tenofovir foram medidos em um subconjunto de 362 mulheres no braço oral.
Menos de 2/3 das mulheres (64%) tinham níveis de tenofovir indicando que haviam tomado pelo menos um comprimido na última semana. Em contraste, 87% dos participantes que tomaram TDF/FTC no HPTN 083 tinham pelo menos esse nível no sangue.
E menos da metade das mulheres (48%) tinha níveis indicando o uso diário. Embora essa adesão tenha sido, de fato, maior do que a observada em vários outros estudos de PrEP oral em mulheres, em contraste, 75% dos participantes do HPTN 083 apresentaram níveis que indicam a dosagem diária.
Ainda havia quatro infecções nas mulheres que receberam injetáveis, mas isso contrasta com 12 no HPTN 083.
EFEITOS COLATERAIS
Os únicos efeitos colaterais observados que foram significativamente mais comuns em mulheres tomando cabotegravir foram reações no local da injeção (dor, vermelhidão, inchaço etc.), relatados por 32% das mulheres no braço do cabotegravir versus 9% que receberam a injeção de placebo, demonstrando que realmente foi o medicamento que os causou. No entanto, nenhuma mulher saiu do estudo devido a reações no local da injeção. Não inesperadamente, distúrbios gastrointestinais e náuseas foram mais comuns no braço TDF/FTC.
A investigadora principal, Dra. Sinead Delany-Moretlwe, da Universidade de Witwatersrand, em Joanesburgo, saudou o resultado como um grande passo a frente para a prevenção do HIV para mulheres jovens. Na África do Sul, elas correm o dobro do risco de contrair HIV do que homens jovens.
As participantes são informadas dos resultados do estudo e as injeções de cabotegravir disponibilizadas a todas.
As participantes são informadas dos resultados do estudo e as injeções de cabotegravir disponibilizadas a todas. Se as mulheres no braço de TDF/FTC não desejarem receber a PrEP injetável, serão oferecidos comprimidos de TDF/ FTC até o final do estudo originalmente planejado. Esta será a etapa de extensão de rótulo aberto do HPTN 084.
PERGUNTAS QUE PERSISTEM
A Organização Mundial da Saúde (OMS) elogiou o estudo em um comunicado à imprensa. “Uma formulação injetável de ação prolongada tem o potencial de melhorar o efeito de prevenção sem depender da adesão a um regime de PrEP oral diário e de aumentar as opções de prevenção e aceitabilidade entre as mulheres.”
No entanto, a OMS alertou que havia muitos obstáculos a superar antes que a PrEP injetável se tornasse uma realidade para mulheres jovens em risco de adquirir HIV, e uma série de questões importantes permanecem sem resposta.
SEGURANÇA NA GRAVIDEZ E NA IDADE FÉRTIL
Muitas mulheres na África contraem o HIV antes dos 18 anos e não sabemos sobre segurança em adolescentes. Um estudo em jovens de 15 a 18 anos foi iniciado em três locais para investigar isso.
Também não sabemos sobre segurança durante a gravidez e a amamentação. O cabotegravir é semelhante ao dolutegravir, um medicamento que em 2018 era suspeito de possivelmente causar defeitos neurológicos em fetos. Após esse desenvolvimento, as participantes do HPTN 084 receberam anticoncepcionais reversíveis de longa duração, de modo que houve poucas gestações nas participantes do estudo. Os dados mais recentes não conseguiram mostrar uma ligação entre o dolutegravir e os defeitos congênitos, mas o monitoramento de gravidez adversa e resultados fetais ainda precisa ser feito durante a parte aberta do HPTN 084.
O PROBLEMA DA ‘CAUDA LONGA’
A pergunta sem resposta mais desconcertante continua sendo o problema da “cauda longa”. O que é isso? O cabotegravir injetável, justamente pela longa duração, pode permanecer no corpo bem mais de um ano, e mais nas mulheres do que nos homens. Durante esse tempo, os níveis dos medicamentos não seriam suficientes para prevenir o HIV, mas poderiam ser suficientes para gerar resistência aos medicamentos se alguém estivesse infectado – como aconteceu em pelo menos um caso documentado, com um medicamento injetável diferente.
Os níveis dos medicamentos não seriam suficientes para prevenir o HIV, mas poderiam ser suficientes para gerar resistência aos medicamentos se alguém estivesse infectado.
A recomendação atual para as participantes do ensaio HPTN 084 que descontinuam as injeções de cabotegravir é tomar TDF/FTC para “cobrir” esta cauda com um esquema oral. Isso pode não ser viável, desejado ou necessário em configurações do mundo real, no entanto. Podemos obter mais dados sobre os riscos de infecção e resistência por HIV com a extensão de rótulo aberto.
IMPLEMENTAÇÃO NA VIDA REAL
Finalmente, alerta a OMS, não está claro como será aplicada uma intervenção de prevenção do HIV que exige que pessoas HIV-negativas tomem uma injeção a cada oito semanas. A baixa incidência nos braços de cabotegravir do HPTN 083 e 084 sugere que os participantes do estudo compareceram à maioria de suas consultas no horário, mas esses eram ensaios clínicos com acesso a recursos adicionais para apoiar a adesão. Estudos de implementação, em andamento, avaliarão a aplicação na vida real.
“Também é importante moderar as expectativas”, diz a OMS. “Ainda há algumas questões importantes de segurança e implementação a serem abordadas.”
“É provável que leve mais de um ano até que o cabotegravir injetável esteja mais amplamente disponível”, acrescenta. Até então, “a PrEP oral diária continua sendo uma opção de prevenção eficaz para qualquer pessoa com risco substancial de adquirir HIV.”
ACESSO E PREÇOS
O ViiV está planejando uma “ampliação global” do cabotegravir injetável para disponibilizá-lo em ambientes com poucos recursos. A empresa ainda não divulgou nada sobre como e onde é provável que seja disponibilizado e a qual preço.
No entanto, um dos principais pesquisadores, Myron Cohen, disse à revista Science: “Esse agente realmente poderia contribuir para o objetivo de acabar com a AIDS até 2030.”
