Os resultados foram apresentados em julho durante a 10ª Conferência da Sociedade Internacional de AIDS sobre Ciência do HIV (IAS 2019) na Cidade do México e publicados simultaneamente pelo New England Journal of Medicine.
O tubo neural desenvolve-se entre 2 e 8 semanas de gestação. Um DTN ocorre quando a medula espinhal, o cérebro e as estruturas relacionadas não se formam adequadamente. A espinha bífida – uma medula espinal malformada – é o defeito mais comum do tubo neural. A causa mais comum de defeitos do tubo neural é a falta de ácido fólico durante a gravidez, mas defeitos também podem ser causados por alguns medicamentos.
O risco de DTN é maior no momento da concepção e no primeiro trimestre da gravidez, por isso é importante descartar quaisquer efeitos nocivos dos medicamentos tomados neste momento.
Surgiram preocupações em relação à segurança do dolutegravir durante a gravidez após um estudo de vigilância em Botsuana ter relatado que os resultados preliminares indicaram um risco aumentado de DTN em crianças expostas ao dolutegravir na concepção ou durante o início da gravidez.
Descobertas levaram a OMS a divulgar um comunicado avisando que as mulheres que tomam dolutegravir não devem interromper o tratamento
Essas descobertas levaram a OMS a divulgar um comunicado avisando que as mulheres que tomam dolutegravir não devem interromper o tratamento, mas que as mulheres em idade fértil poderiam usar o efavirenz [no lugar do dolutegravir]. Em julho de 2018, novas recomendações da OMS para o tratamento para adultos afirmavam que o dolutegravir poderia ser usado quando mulheres e meninas adolescentes tivessem acesso a contracepção consistente e confiável.
Porém, mais seguimento dos resultados de nascimentos em Botsuana foram necessários e os resultados de hoje mostram que, embora o risco de DTN seja um pouco maior se o dolutegravir for tomado no momento da concepção ou no início da gravidez quando comparado com outros antirretrovirais, a diferença em risco entre o dolutegravir e outros antirretrovirais é o equivalente a 2 casos adicionais de DTN para cada 1.000 mulheres expostas ao medicamento.
“Ainda há um risco que nós e os países precisam monitorar de perto, mas, neste momento, o dolutegravir deve ser acessível para mulheres em idade fértil devido aos enormes benefícios que oferece”, afirmou Meg Doherty, coordenadora de tratamento e cuidados no departamento de HIV/Hepatite e IST na OMS. “Qual opção de tratamento escolher é uma decisão que uma mulher deve tomar em consulta com seu médico.”
TSEPAMO: VIGILÂNCIA PARA DEFEITOS DO TUBO NEURAL EM BOTSUANA
Botsuana iniciou um programa de vigilância dos resultados do parto em 2014, depois de ter se tornado o primeiro país da África Subsaariana a fornecer o dolutegravir como uma opção de tratamento de primeira linha. Naquela época, havia pouca informação sobre o impacto do dolutegravir sobre os desfechos do parto e julgou-se importante monitorar os efeitos adversos associados ao medicamento. Desfechos adversos do nascimento associados ao uso de outros medicamentos antirretrovirais na gravidez, como nascimentos prematuros, só chegaram ao conhecimento de pesquisadores após uso generalizado
O programa de vigilância expandiu-se de 8 para 18 hospitais em 2018 e capturou dados sobre os resultados de 119.477 partos até março de 2019.
O programa de vigilância expandiu-se de 8 para 18 hospitais em 2018 e capturou dados sobre os resultados de 119.477 partos até março de 2019.
Até março de 2019, 98 DTN haviam sido identificados por exame visual (0,08% de todos os partos), 26 dos quais ocorreram em natimortos; 49 DTN foram casos de espinha bífida.
A prevalência de DTN foi maior em crianças que receberam dolutegravir no momento da concepção, em comparação com outros esquemas de tratamento com antirretrovirais. Cinco DTN ocorreram em 1.683 partos quando a mãe estava tomando dolutegravir (0,3% de todos os partos, IC 95% 0,12-0,69). Quinze DTN ocorreram em 14.792 partos quando a mãe estava tomando uma combinação de antirretrovirais sem dolutegravir (0,1%, IC 95% 0,06-0,17).
Nas mulheres que iniciaram o tratamento com base no dolutegravir durante a gravidez, não houve diferença significativa na prevalência de DTN em comparação com mulheres HIV-negativas.
Os DTN ocorreram em três em mil partos em dolutegravir no estudo Tsepamo, uma taxa de dois defeitos excedentes por 1.000 exposições.
Os DTN ocorreram em três em mil partos em dolutegravir no estudo Tsepamo, uma taxa de dois defeitos excedentes por 1.000 exposições. Os autores observam que, com exceção do efavirenz, não há dados sobre a taxa de DTN associados a outros medicamentos antirretrovirais.
SEGURANÇA DO DOLUTEGRAVIR NA GRAVIDEZ: O RISCO É MENOR DO QUE O RELATADO PELA PRIMEIRA VEZ
Vigilância adicional em outras unidades de saúde identificou mais 3.076 partos em 22 instituições entre outubro de 2018 e março de 2019 não incluídas no estudo Tsepamo. Destes, 742 nascimentos ocorreram em mulheres vivendo com HIV. Setenta e três por cento das mulheres faziam terapia antiretroviral (TAR) no momento da concepção e, nestas, 28% dos nascimentos ocorreram em mulheres que tomavam dolutegravir.
Foram identificados um DTN confirmado e dois prováveis DTN, um em uma mulher exposta ao dolutegravir e dois em mulheres HIV-negativas. A prevalência de DTN no grupo exposto ao dolutegravir foi de 0,66%, em linha com a prevalência observada no estudo Tsepamo. No grupo HIV-negativo, a prevalência foi de 0,09%, novamente de acordo com o estudo Tsepamo.
BRASIL: A SEGUNDA MAIOR COORTE DE VIGILÂNCIA
O Brasil introduziu o dolutegravir em seu programa nacional de tratamento em 2017 e, em maio de 2018, 22.614 mulheres entre 15 e 49 anos estavam tomando dolutegravir. Usando o banco de dados nacional de TAR, foi estabelecido um estudo de coorte nacional. As mulheres expostas ao dolutegravir ou raltegravir na concepção ou durante a gravidez entre janeiro de 2015 e março de 2018 foram identificadas e comparadas com mulheres expostas ao efavirenz, a alternativa de primeira linha.
No total, 1.468 mulheres foram incluídas; 382 foram expostas ao dolutegravir (incluindo 78 também expostas ao raltegravir) e 1.086 ao efavirenz e/ou ao raltegravir.
Nenhum DTN foi detectado em partos de bebês expostos ou não expostos ao dolutegravir.
1.468 mulheres foram incluídas; 382 foram expostas ao dolutegravir (incluindo 78 também expostas ao raltegravir) e 1.086 ao efavirenz e/ou ao raltegravir
SUPLEMENTAÇÃO DE ÁCIDO FÓLICO
O risco de defeitos do tubo neural é aumentado pela deficiência de ácido fólico materno na concepção e no início da gravidez. A OMS recomenda a fortificação com folato de alimentos e suplementação com ácido fólico para mulheres grávidas.
O ácido fólico, folacina, ácido pteroil-L-glutâmico ou Vitamina B9 (Folio do latim “folium”, por causa da ocorrência em folhas de plantas verdes), é uma vitamina hidrossolúvel pertencente ao complexo B para a formação de proteínas estruturais e hemoglobina.
Vários oradores da Conferência chamaram a atenção para a falta de suplementação de folato em Botsuana. Mmakgomo Mimi Raesima, do Ministério da Saúde de Botsuana, disse que, como o país depende da importação de alimentos da África do Sul, falta uma política nacional. No Brasil, pouco menos da metade das mulheres recebeu suplementos de ácido fólico durante a gravidez e a fortificação com folato dos alimentos é uma política nacional.
Comentário: será que a ausência de DTN é devido ao fornecimento de ácido fólico às grávidas?
REFERÊNCIAS:
• Pereira G et al. No occurrences of neural tube defects among 382 women on dolutegravir at pregnancy conception in Brazil. 10th IAS Conference on HIV Science, Mexico City, abstract MOAX0104LB, 2019.
• Raesima MM et al. Addressing the safety signal with dolutegravir use at conception: Additional surveillance data from Botswana. 10th IAS Conference on HIV Science, Mexico City, abstract MOAX0106LB, 2019.
• Zash R et al. Neural tube defects by antiretroviral and HIV exposure in the Tsepamo Study, Botswana. 10th IAS Conference on HIV Science, México City, abstract MOAX0105LB, 2019.
• Zash R et al. Neural-tube defects and antiretroviral treatment regimens in Botswana. New England Journal of Medicine, advance online publication, 22 July 2019. Doi: 10.1056/NEJMoa1905230.
