Discursando na mesma sessão plenária, Craig Hendrix, da Universidade Johns Hopkins, fez um apelo eloquente para que a pesquisa continue nas formulações de PrEP que são tópicas (aplicadas na vagina ou no reto, no local de exposição potencial ao HIV) em vez de sistêmicas (espalhando a medicação por todo o corpo). Produtos tópicos, como películas, inserções ou géis, proporcionam proteção imediata, e não a longo prazo. No entanto, os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) estão reduzindo seu investimento na pesquisa tópica da PrEP.
Landovitz disse que havia esperança de que o inibidor de entrada ao CCR5, o maraviroc, um comprimido oral que às vezes é usado como parte da terapia antirretroviral (TAR), também possa ser usado como parte da PrEP. No entanto, um estudo descobriu que amostras de tecido retal de homens que tomaram maraviroc poderiam ser mais facilmente infectadas com HIV em um tubo de ensaio do que amostras de tecido de homens que tomavam outros esquemas de PrEP. Por esta razão, o maraviroc não foi levado adiante para desenvolvimento em PrEP.
O tenofovir alafenamida (TAF) é uma formulação modificada mais nova que causa menos efeitos secundários nos rins e nos ossos do que o tenofovir disoproxil fumarato (TDF) e está incluído em várias combinações de dose fixa para TAR. Landovitz disse que, embora o TAF seja uma opção atraente para o tratamento do HIV, resta saber se ele funcionará bem para a PrEP. O TAF fornece altos níveis de tenofovir às células, sem exigir altos níveis no plasma sanguíneo. Isso explica os efeitos colaterais reduzidos, mas também pode significar que os níveis protetores da droga não sejam alcançados nos tecidos retal e vaginal.
Não está claro se o determinante chave da eficácia da prevenção são os níveis de droga no plasma (baixa com TAF), no tecido (baixo com TAF) ou nas células (alto com TAF). A eficácia do TAF como parte da PrEP será conhecida quando o estudo DISCOVER, de Fase III, for concluído. O ensaio compara o tenofovir alafenamida (TAF) + entricitabina e o tenofovir disoproxil (TDF) + entricitabina (Truvada) como esquemas de PrEP.
A eficácia do TAF como parte da PrEP será conhecida quando o estudo DISCOVER, de Fase III, for concluído. O ensaio compara o tenofovir alafenamida (TAF) + entricitabina e o tenofovir disoproxil (TDF) + entricitabina (Truvada) como esquemas de PrEP.
Landovitz abordou os anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs) como parte de sua palestra. Esses anticorpos raros podem neutralizar múltiplas variantes genéticas do HIV e podem ter um papel no tratamento do HIV e (esperamos!) na remissão ou cura do HIV. Além disso, a vacinação com bNAbs pode ter um papel na prevenção do HIV. Os estudos de Prevenção Mediada por Anticorpos (AMP) investigam se a infusão de um desses anticorpos poderia fornecer imunização passiva e proteger contra a infecção pelo HIV. Landovitz disse que o estudo irá gerar dados importantes que informarão o desenvolvimento futuro de vacinas. No entanto, uma combinação de vários anticorpos (em vez do único anticorpo testado em AMP) provavelmente seria necessária para se defender totalmente contra exposições repetidas ao vírus.
Landovitz disse que as opiniões foram polarizadas sobre formulações injetáveis de longa duração para PrEP. Elas podem resolver alguns, mas não todos os desafios de adesão da PrEP oral. Como elas não podem ser removidas do corpo em caso de intolerância, recomenda-se um período inicial para tomar o mesmo medicamento em forma de comprimidos orais para verificar os efeitos colaterais. Além disso, depois de tomar a última dose, há um longo período de eliminação, de permanência declinante do medicamento no corpo. Se bem que é improvável que os níveis do fármaco sejam protetores, ainda podem causar problemas em relação aos efeitos colaterais, interações medicamentosas e – caso ocorra a infecção pelo HIV – a seleção de variedades resistentes a medicamentos.
RILPIVIRINA E CABOTEGRAVIR
O inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo rilpivirina foi um candidato para a PrEP injetável, mas não está mais sendo levado adiante. Um participante em um teste inicial desenvolveu resistência a ela, depois de adquirir o HIV após a suspensão do uso, durante o longo período de eliminação. A utilização da rilpivirina ainda é promissora como parte do tratamento do HIV.
Um participante em um teste inicial desenvolveu resistência a ela [rilpivirina], depois de adquirir o HIV após a suspensão do uso, durante o longo período de eliminação
A forma injetável do inibidor da integrase, cabotegravir, está sendo desenvolvida tanto para o tratamento do HIV quanto para a PrEP (no último caso, com dosagem a cada oito semanas). Em outra apresentação na Conferência, Landovitz mostrou que o cabotegravir pode permanecer no corpo por até três anos após a última injeção. Dois grandes estudos de Fase III, HPTN 083 e HPTN 084, nos informarão se o cabotegravir é eficaz - bem como se o longo período de eliminação causa problemas como a resistência a medicamentos. Landovitz disse que os fármacos injetáveis de ação prolongada provavelmente estarão disponíveis em breve: cientistas, formuladores de políticas e defensores precisam estar preparados para garantir acesso equitativo.
IMPLANTES DE AÇÃO PROLONGADA
Os implantes de ação prolongada podem não ter as mesmas desvantagens dos injetáveis. Semelhante a um implante contraceptivo, o dispositivo é colocado debaixo da pele e proporciona uma liberação lenta e contínua do fármaco ao longo de várias semanas ou meses, sem período de eliminação longo. Pode ser removido em caso de efeitos colaterais ou se o usuário quiser parar.
A tecnologia dos implantes está progredindo rapidamente, com vários dispositivos diferentes em desenvolvimento. Um aspecto particularmente empolgante é o potencial do implante como uma tecnologia de múltiplos propósitos, para fornecer um contraceptivo ou outra medicação junto da PrEP. Os primeiros estudos estão trabalhando em implantes para fornecer o TAF, o cabotegravir e o novo inibidor da translocação da transcriptase reversa do nucleosídeo MK-8591 (também conhecido como EFdA).
Landovitz disse que o trabalho inicial com microagulhas foi promissor. O adesivo funcionaria penetrando sem dor na camada superior da pele para liberar um medicamento e depois se dissolver; um estudo sobre um adesivo para o cabotegravir está em andamento.
os anéis vaginais são projetados para serem usados dentro da vagina por um mês de cada vez; as mulheres podem inserir e remover os próprios dispositivos
Voltando aos produtos tópicos, os anéis vaginais são projetados para serem usados dentro da vagina por um mês de cada vez; as mulheres podem inserir e remover os próprios dispositivos. O anel vaginal de dapivirina demonstrou eficácia parcial e um estudo aberto e contínuo sugere que o uso do anel aumentou desde que as participantes do estudo foram informadas que estariam usando um produto ativo que já passou por testes clínicos. Está atualmente sob revisão por agências reguladoras.
Também foram estudados anéis que contêm outros antirretrovirais e a Conferência ouviu falar sobre o trabalho para desenvolver um anel polivalente que também forneceria o contraceptivo levonorgestrel. Craig Hendrix acrescentou que ele está particularmente interessado no desenvolvimento do anel ‘pod’ – ele tem buracos que podem conter vários medicamentos, incluindo antibióticos contra IST e contraceptivos, e assim seria ideal para uso com propósitos múltiplos.
Um filme vaginal é um produto pequeno, um pouco como uma tira. Uma mulher pode inseri-lo facilmente e, como se dissolve rapidamente em contato com a umidade, é improvável que o parceiro sexual o perceba. A aceitabilidade tem sido alta entre as mil mulheres que participam dos primeiros estudos. Os filmes atingem altos níveis de concentração de medicamentos nos tecidos da mucosa vaginal, sem exposição desnecessária de todo o corpo ao fármaco. Eles poderiam ser projetados para proteger da transmissão sexual do HIV durante o sexo dentro de algumas horas (para uso sob demanda) ou por um período maior de tempo.
Os filmes [vaginais] atingem altos níveis de concentração de medicamentos nos tecidos da mucosa vaginal, sem exposição desnecessária de todo o corpo ao fármaco
Da mesma forma, os insertos vaginais ou retais são pequenos comprimidos ou supositórios de rápida dissolução que podem funcionar nos dois compartimentos corporais. Hendrix observou os estudos iniciais de insertos usando o inibidor de entrada gp120 DS003, uma proteína derivada de algas chamada griffithsin e tenofovir alafenamida mais elvitegravir.
O desenvolvimento de géis retais ainda não parou, disse Hendrix – há oito produtos que iniciaram recentemente estudos de Fase I ou que o farão em breve. Ele continua otimista sobre seu potencial – os cientistas têm uma compreensão muito maior da segurança, farmacocinética, farmacodinâmica e aceitação pelo usuário de produtos potenciais do que quando os primeiros géis de tenofovir para uso vaginal ou retal foram desenvolvidos, afirmou ele. Valeu a pena seguir adiante os estudos CHARM-01 e CHARM-02 testando uma formulação retal específica do tenofovir, ressaltou.
Além disso, entregar a PrEP sob a forma de ducha retal seria “comportamentalmente congruente” – as pessoas não precisariam fazer mudanças substanciais em seu comportamento, pois a medicação da PrEP seria adicionada a um produto que muitas pessoas usam de qualquer maneira. Da mesma forma, adicionar a PrEP a um lubrificante seria comportamentalmente congruente; mas há mais desafios no desenvolvimento de um lubrificante da PrEP.
Craig Hendrix convidou os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA, a Rede de Ensaios de Prevenção do HIV (HPTN) e outros atores para garantir que os produtos tópicos possam ser escolhidos para a PrEP.
Ele disse que a lição da contracepção foi clara: um aumento na variedade de opções contraceptivas está associado ao aumento do uso de contraceptivos e melhores resultados de saúde. As mulheres que escolhem o método contraceptivo o utilizam por mais tempo do que as mulheres a quem foi negada uma escolha. Para cada método contraceptivo adicional fornecido, há um aumento de 12% na proporção de mulheres que usam contraceptivos.
“Eu me pergunto o quanto será esse incremento para cada produto adicional licenciado para PrEP”, finalizou o pesquisador.
REFERÊNCIA:
• Landovitz R. Beyond TDF/FTC: The Future of Systemic Pre-exposure Prophylaxis. HIV Research for Prevention Conference (HIVR4P), Madri, 2018, apresentação PL03.01.
