BOLETIM
VACINAS
E NOVAS TECNOLOGIAS DE PREVENÇÃO - Nº 32
PUBLICAÇÃO DO GIV - GRUPO DE INCENTIVO À VIDA - Fevereiro de 2019
Edição mais recente
Boletim Vacinas e Novas Tecnologias de Prevenção Anti-HIV/AIDS - GIV

Versão Completa

Clique para abrir o
Boletim Vacinas em PDF.

Abrir

Vacinas
Rumo a uma vacina preventiva
UM AVANÇO RUMO A UMA VACINA PARA O HIV
Dan H Barouch
Publicado on-line 10 de junho de 2018 http://dx.doi.org/10.1016/ S2352-3018 (18) 30095-X
Publicado em www.thelancet.com/hiv Vol 5, Julho, 2018

O desenvolvimento de uma vacina preventiva segura e eficaz contra o HIV provavelmente será essencial para alcançar um fim duradouro para a pandemia de HIV. No entanto, apenas quatro esquemas de vacinação contra o HIV foram avaliados quanto à eficácia clínica nos 35 anos de história da epidemia de HIV. Os principais desafios que o desenvolvimento de uma vacina contra o HIV enfrenta são científicos e sem precedentes na história da vacinologia, incluindo a necessidade de proteger contra cepas de vírus globalmente diversas e pouca clareza sobre os correlatos imunitários de proteção. No The Lancet HIV, Linda-Gail Bekker e seus colegas relatam um capítulo próximo importante na busca pelo desenvolvimento de uma vacina contra o HIV.

O ESTUDO RV144 E SUAS CONSEQUÊNCIAS

Em 2009, o estudo RV144 mostrou os resultados positivos e únicos de uma vacina contra o HIV em seres humanos, até o momento. Essa vacina incluiu o uso inicial de vetoresbactéria ou vírus que não causa doença em humanos e é usado em vacinas criadas para transportar genes que codificam antígeno para dentro do corpo e desse modo induzir uma resposta imunitária. Entre os exemplos, está a vaccinia e o vírus da varíola dos canários ou canarypox. ALVAC de canarypox (vírus da varíola dos canários) e o reforço com proteínas gp120glicoproteína 120: glicoproteína do envelope do HIV . Ela se liga à molécula CD4+ da célula T auxiliar durante a infecção. Foi estudada como vacina experimental contra o vírus porque o envelope é a primeira parte “vista” pelos anticorpos neutralizantes. do envelopesuperfície externa de um vírus. (env) do HIV com adjuvante. Ela forneceu 31% de eficácia em uma população de baixo risco na Tailândia (ver Boletim Vacinas 22, 23). Embora insuficientes para o licenciamento do produto como vacina preventiva, esses dados catalisaram uma onda de entusiasmo para entender os correlatos imunitários de proteção e para tentar melhorar essa vacina.

Os achados de uma análise de correlatos imunológicos indicaram que os anticorposproteína produzida pelo organismo contra infecções no sangue ou nos fluidos do corpo. Seu objetivo é reconhecer, neutralizar, e ajudar a destruir micro-organismos patogênicos (por exemplo, bactérias, vírus) ou toxinas. Em geral, o anticorpo se liga a um antígeno específico, que estimulou sua produção e isso provoca a eliminação ou preparação dos antígenos para a ingestão e eliminação por células. contra os laços variáveis 1 e 2 do env (V1/V2) correlacionaram-se inversamente com o risco de infecção, e uma análise mostrou de maneira semelhante a pressão imunológica induzida pela vacina sobre o env V1V2. Esses dados levaram à hipótese de que os anticorpos suscitados pela vacina que ligavam-se com o V1V2, podem ter sido responsáveis pela proteção observada no estudo RV144.

Entre os correlatos potenciais adicionais de proteção que emergiram do RV144, estão respostas de IgG3 (imunoglobulina G3) e respostas de células T CD4+célula imunitária que carrega um marcador CD4 na superfície. Os linfócitos T CD4+ são o alvo primário do HIV. Eles ajudam a orquestrar tanto a resposta de anticorpos como a de células T citotóxicas.. A obtenção de um correlato imunitário validado e preditivo de proteção seria um grande avanço para a vacina contra o HIV. Assim, uma das principais prioridades foi testar este potencial correlato imunológico V1V2 prospectivamente em outro estudo.

Esses dados levaram à hipótese de que os anticorpos suscitados pela vacina que ligavam-se com o V1V2, podem ter sido responsáveis pela proteção observada no estudo RV144. Assim, uma das principais prioridades foi testar este potencial correlato imunológico V1V2 prospectivamente em outro estudo.

O ESTUDO HVTN 100

Bekker e seus colegas visaram adaptar o esquema da vacina RV144 à epidemia do subtipo C na África do Sul. Foram fabricados novos vetores ALVAC (vCP2438, expressando caraterísticas do env dos subtipos B). Em vez do adjuvante utilizado no RV144, foi usado um outro, mais potente. A vacina de reforço é relacionada à gp120, proteína do envelope do vírus HIV. Bekker e colegas avaliaram a segurança e a imunogenicidade desta nova vacina no ensaio HIV Vaccine Trials Network (HVTN) 100 – um estudo de Fase 1/2 controlado por placebo, randomizado, duplo-cego, realizado na África do Sul. Participaram 252 voluntários, dos quais 210 receberam placebo. Um reforço tardio foi adicionado ao esquema de vacina RV144 aos 12 meses. A candidata a vacina foi administrada nos meses 0, 1, 3, 6 e 12 (5 doses).

Assim, os ensaios RV144 e HVTN 100 diferem em muitos aspectos. As respostas de anticorpos de ligaçãoum anticorpo que se liga a uma parte do micro-organismo patógeno, como o HIV. Os anticorpos de ligação podem ou não levar à eliminação do patógeno. foram de maior magnitude e as respostas imunitárias celulares foram de maior frequência no HVTN 100 do que no RV144. Porém, as respostas de anticorpos específicos para V1V2 foram menores no HVTN 100 do que no RV144. As razões para essas diferenças não estão totalmente claras, mas podem estar relacionadas às cepas específicas selecionadas para as vacinas e ao adjuvante mais potente usado no HVTN 100.

Os achados do HVTN 100 são importantes porque os critérios imunológicos pré-especificados para continuar/não continuar foram alcançados, incluindo a ligação de anticorpos IgG e respostas de células T CD4+.

O ESTUDO HVTN 702

Como consequência, foi iniciado um estudo de eficácia de Fase 2b/3 (HVTN 702), duplo cego, controlado por placebo, aleatório para determinar a capacidade desta vacina de proteger contra a aquisição do HIV na África do Sul (NCT02968849). O estudo avaliará os participantes por 24 semanas. O HVTN 702 também testará prospectivamente se os anticorpos que se ligam aos V1/V2 induzidos pela vacina correlacionam-se com proteção contra a infecção pelo HIV. A validação desse correlato imunológico seria útil, pois poderia ser usado como um biomarcador substituto que aceleraria grandemente o desenvolvimento da vacina contra o HIV. As vacinas utilizadas serão a ALVAC-HIV (vCP2438) administrada em 5 visitas e a Bivalente para gp120 do Subtipo C, administrada nas três últimas visitas.

apenas ensaios clínicos podem estabelecer se uma vacina candidata protege os seres humanos

CONCLUSÃO

Enquanto a área de pesquisa de vacinas contra o HIV aguarda os resultados do HVTN 702, outras vacinas candidatas contra o HIV também estão sendo pesquisadas. Uma lição dos ensaios RV144, HVTN 100 e HVTN 702 é que o tempo e os recursos necessários para colocar uma vacina candidata em testes de eficácia são substanciais. No entanto, apenas ensaios clínicos podem estabelecer se uma vacina candidata protege os seres humanos. Além disso, dados de eficácia em seres humanos ajudam a refinar modelos pré-clínicos e exames imunológicos. Portanto, precisamos aumentar o número de ensaios para testar uma ampla gama de ideias para vacinas, se quisermos alcançar o objetivo final de desenvolver uma vacina contra o HIV e acabar com a pandemia de HIV.

ESQUEMA DE VACINAÇÃO CONTRA O HIV CONSEGUE PROTEGER 67% DOS MACACOS EM UM ESTUDO

Também foi testada a segurança do esquema em humanos e um estudo de eficácia de Fase IIb está em andamento.
Miguel Vázquez - 16/07/2018

Recentemente, foram publicados os resultados da semana 52 do estudo APPROACH – em que uma estratégia de vacinação contra o HIV foi testada em seres humanos, simultaneamente com um ensaio paralelo realizado com macacos rhesus – utilizando uma vacina similar à usada pelos humanos. Os dados mostram que o esquema de vacinação foi tolerável em seres humanos e protegeu dois terços (67%) de macacos contra seis exposições por via retal com uma variedade de um vírus híbrido entre o vírus HIV e o vírus da imunodeficiência símia (SIV), de grande efeito patogênico.

No entanto, deve-se notar que as respostas imunitárias induzidas em humanos e macacos diminuíram com o tempo e não se sabe quanto tempo pode durar a imunidade gerada por esta vacina. Estes dados foram publicados na revista The Lancet.

O ESTUDO

APPROACH é um estudo internacional conduzido na África do Sul, EUA, Ruanda, Tailândia e Uganda, no qual participaram pessoas classificadas como de baixo risco para a infecção pelo HIV. A idade média do grupo era de 29 anos e 54% dos participantes eram homens.

Durante o estudo, foram registradas três novas infecções pelo HIV, todas no mesmo local na África do Sul, o país com a maior prevalência de HIV.

Entre fevereiro e outubro de 2015, cerca de 394 pessoas iniciaram o estudo (distribuídas em grupos de 47 a 50 pessoas). Na semana 52, o número de participantes foi de 349, o que implica uma taxa de abandono de cerca de 10%.

VACINA E ESQUEMA DE VACINAÇÃO

O estudo utilizou três diferentes formulações de vacinas, que foram combinadas de sete maneiras diferentes e cada combinação foi administrada a um grupo de 50 voluntários. Um oitavo grupo recebeu placebo.

A vacina consistia em três componentes do HIV. Duas eram fragmentos de RNA dos genes env e gag/pol do HIV – transportados em dois vírus distintos, o adenovírus 26 (variedade do vírus do resfriado) (Ad26) e o MVA (atenuação do vírus da varíola bovina). Daí o nome de mosaico. Por sua vez, o terceiro componente consistia da proteína gp140, localizada na superfície do HIV e envolvida no processo de infecção das células. Vacinas de proteína como esta são projetadas para estimular especificamente a resposta de anticorpos do sistema imunológico.

Nenhum desses componentes pode causar a infecção pelo HIV, mas idealmente eles podem “apresentar” ao sistema imunológico diferentes partes do vírus para gerar uma resposta para prevenir a infecção, caso a pessoa seja realmente exposta ao HIV mais tarde.

O HIV tem enorme variabilidade genética, o que torna mais fácil para o vírus escapar da resposta imunitária induzida por vacinas, algo que aconteceu com outras candidatas a vacina no passado. Para evitar isso, o RNA viral utilizado no esquema de vacinação consistiu de um mosaico de sequências genômicas de diferentes subtipos de HIV, com o objetivo de estimular uma resposta imunitária contra uma grande variedade de vírus.

o RNA viral utilizado no esquema de vacinação consistiu de um mosaico de sequências genômicas de diferentes subtipos de HIV, com o objetivo de estimular uma resposta imunitária contra uma grande variedade de vírus

O esquema de vacinação foi do tipo primário mais reforço e consistiu em quatro inoculações nas semanas 0, 12, 24 e 48 do estudo. As vacinas baseadas em vetores virais foram administradas nas semanas 0 e 12 como primário, enquanto que a baseada na proteína gp140 foi administrada nas semanas 24 e 48 como reforço. Esta estratégia visa gerar um conjunto mais forte e variado de respostas de diferentes partes do sistema imunitário.

RESULTADOS

Em relação aos efeitos colaterais, entre 69 e 88% (dependendo do grupo de vacinação) de pessoas inoculadas relataram sentir dor no local da injeção na primeira semana após a vacinação, em comparação com 49% que se queixaram disso no grupo placebo. Outros efeitos colaterais comumente relatados foram dor de cabeça (leve a moderada), fadiga e dores musculares, eventos adversos que também são comuns a outras vacinas.

Finalmente, cinco participantes relataram ter sofrido efeitos colaterais graves. Um dos participantes apresentou uma possível reação alérgica e foi retirado do estudo. A 96 semanas de estudo, todos os esquemas tinham um perfil de segurança favorável.

No que se refere à resposta imunitária, o esquema de vacinação Ad26 como primário junto ao Ad26/gp140 em dose alta gerou as reações imunitárias mais fortes e, consequentemente, será o utilizado num teste posterior, de Fase IIb.

Este esquema induziu uma resposta de anticorpos contra o HIV em 100% das pessoas na semana 12. E também gerou respostas celulares em 83% das pessoas inoculadas, ou seja, na maioria dos casos foram estimulados os dois braços do sistema imunológico.

As respostas de anticorpos mostraram atividade contra um número de variantes de HIV tiradas de pessoas diferentes em diferentes fases de infecção, demonstrando a amplitude das respostas geradas por design mosaico. Porém, não foi gerada uma forte resposta de anticorpos amplamente neutralizantes. Mas as respostas de anticorpos observadas levaram outros componentes do sistema imunitário a eliminar células infectadas pelo HIV.

ESTUDO EM MACACOS RHESUS

Macacos Rhesus
Macacos Rhesus.

No passado, houve vários estudos em outros animais com produtos que geraram uma forte resposta imunológica, mas não conseguiram transladar esse efeito para os seres humanos. Por esta razão, é muito importante destacar os resultados de um estudo (NHP 13-19) realizado com 72 macacos rhesus que receberam uma vacina tão semelhante quanto possível à versão humana utilizada no APPROACH.

Neste estudo foram usadas as mesmas abordagens de primário mais reforço, com diferentes esquemas de imunização, cada um administrado a um grupo de 12 macacos. Os macacos desenvolveram respostas imunitárias de amplitude e magnitude semelhantes às observadas em voluntários humanos medidas nas semanas 54-56, quando eles receberam sua última dose de reforço.

Os macacos desenvolveram respostas imunitárias de amplitude e magnitude semelhantes às observadas em voluntários humanos

Transcorridas 22 semanas após a última inoculação, quando as respostas imunitárias dos macacos tinham diminuído um pouco, eles foram expostos a seis doses semanais sucessivas do vírus SHIV (um vírus híbrido altamente patogênico, desenvolvido em laboratório, que combina partes do HIV e do vírus da imunodeficiência símia (SIV) de modo que o seu comportamento em macacos fosse o mais similar possível ao que o HIV tem em humanos.

Dois terços dos macacos que receberam placebo foram infectados após uma única exposição ao vírus e, após a quinta exposição, todos ficaram infectados. Por outro lado, embora um macaco fosse infectado após a primeira exposição (precisamente o animal que recebeu o regime mais eficaz: Ad26/Ad26/gp140/gp140), dois terços destes animais não foram infectados após as seis exposições, representando um rendimento global de 67% em comparação com o placebo e uma redução de 94% no risco de infecção por cada exposição.

A equipe de investigadores analisou o perfil imunológico dos macacos para desenvolver um modelo de respostas imunitárias que se correlacionasse melhor com proteção contra infecção. A este respeito, verificou-se que as respostas de anticorpos e linfócitos T CD4célula imunitária que carrega um marcador CD4 na superfície. Os linfócitos T CD4+ são o alvo primário do HIV. Eles ajudam a orquestrar tanto a resposta de anticorpos como a de células T citotóxicas. / CD8célula imunitária que carrega o “conjunto de diferenciação 8” marcador (CD8) . As células T CD8 podem ser citotóxicas (matadoras) ou supressoras. em 28 semanas foram mais fortemente correlacionadas com proteção. Ao comparar a força e a velocidade das respostas imunitárias a esquemas específicos em seres humanos e em macacos encontradas em ambos os casos, comprovou-se que as respostas de anticorpos em ambos os casos dependiam do tipo de esquema de vacinação utilizado, mas diminuíam mais lentamente em humanos do que em macacos.

No caso das respostas CD4/CD8, não foi observada correlação clara. Espera-se mais dados para monitorar a taxa de resposta imunitária e sua diminuição.

embora o esquema de vacinação em macacos não coincida totalmente com aquele dos seres humanos, determinar qual esquema ofereceu proteção em macacos para extrapolar para seres humanos ajudaria os cientistas a desenvolver bons fatores de correlação e preditores de eficácia das candidatas a vacina

Alguns receberam bem a estratégia de vacinação para seres humanos e macacos em paralelo. Um argumento é que, embora o esquema de vacinação em macacos não coincida totalmente com aquele dos seres humanos, determinar qual esquema ofereceu proteção em macacos para extrapolar para seres humanos ajudaria os cientistas a desenvolver bons fatores de correlação e preditores de eficácia das candidatas a vacina. Ainda que tenha havido outras candidatas a vacina que geraram resultados promissores em animais, estes não se refletiram nos humanos. No entanto, especialistas dizem que o estudo APPROACH parece sugerir que estamos nos aproximando de uma vacina com eficácia aceitável.

Estudos com vacinas HIV na África
Estudos com vacinas para o HIV no sul do continente africano.

ESTUDO HVTN 705/HPX2008

Baseados nestes resultados, em novembro de 2017 foi iniciado o ensaio de eficácia HVTN 705/HPX2008. Este estudo de Fase IIb, chamado de “Imbokodo”, recrutará 2600 mulheres jovens entre 18 e 35 anos na África do Sul, Malaui, Zâmbia e Zimbábue. Espera-se a aprovação para Moçambique.

Os resultados são esperados para 2021.

Leia também
Edições anteriores
Boletim Vacinas e Novas Tecnologias de Prevenção Anti-HIV/AIDS - GIV

Edição 31
AGOSTO DE 2017

Clique para abrir o
Boletim Vacinas em PDF.

Abrir

Boletim Vacinas e Novas Tecnologias de Prevenção Anti-HIV/AIDS - GIV

Edição 30
DEZEMBRO DE 2016

Clique para abrir o
Boletim Vacinas em PDF.

Abrir

Boletim Vacinas e Novas Tecnologias de Prevenção Anti-HIV/AIDS - GIV

Edição 29
NOVEMBRO DE 2014

Clique para abrir o
Boletim Vacinas em PDF.

Abrir

Boletim Vacinas e Novas Tecnologias de Prevenção Anti-HIV/AIDS - GIV

Edição 28
SETEMBRO DE 2013

Clique para abrir o
Boletim Vacinas em PDF.

Abrir

Boletim Vacinas e Novas Tecnologias de Prevenção Anti-HIV/AIDS - GIV

Edição 27
SETEMBRO DE 2012

Clique para abrir o
Boletim Vacinas em PDF.

Abrir