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GENÉRICOS NA CONFERÊNCIA DE S. FRANCISCO

07/03/2004 - www.giv.org.br

11a Conferência de Retrovirus e Infecções Oportunistas

Diversos estudos na recente 11a Conferência de Retrovirus e Infecções
Oportunistas salientam a bioequivalência de vários antivirais genéricos.

Uma Comparação da farmacocinética do Indinavir genérico reforçado com Ritonavir
(Inhibisam) versus o Indinavir de marca
C Zala*1, C S Alexander2, C Ochoa 1, S Guillemi2, L S Ting2, J J
Asselin2, P Cahn1, e J S G Montaner2
1Fndn. Huésped, Buenos Aires, Argentina e 2British Columbia Ctr. for
Excellence in HIV/AIDS, Vancouver, Canadá

Antecedentes: os antiretrovirais genéricos estão cada vez mais em uso em países de recursos limitados, freqüentemente na ausência de testes independentes de
farmacocinética, segurança ou eficácia. Neste estudo transversal,
a exposição detalhada durante 12-horas ao indinavir (IDV) genérico obtido de uma formulação (Inhibisam) amplamente usada na Argentina foram comparados com o medicamento de marca IDV (Crixivan) para determinar se as 2 formulações apresentavam exposições iguais.

Métodos: foram obtidos os perfis farmacocinéticos de 10 pacientes recebendo um esquema de 2 (inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos) ITRN mais
IDV/ritonavir (RTV) (800/100 mg) duas vezes ao dia. Cinco pacientes receberam inicialmente o IDV genérico e 5 receberam Crixivan. A amostras de sangue foram tomadas imediatamente antes da dose da manhã de IDV/RTV e depois a 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 horas após a dose. Os pacientes depois foram permutados para receber a formulação
alternativa do IDV e a farmacocinética foi reavaliada da mesma forma. As concentrações em plasma do IDV foram determinadas por um exame validado usando cromatografia líquida de alta performance junto com espectrometria de massa. Os parâmetros farmacocinéticos (Cmín [12 hs após a dose], Cmáx, Area em baixo da Curva entre 0 e 12hs) foram comparados por métodos paramétricos e não paramétricos.

Resultados: nos 10 pacientes foram realizadas 20 avaliações. Todos completaram 24 semanas de terapia combinada eficaz (carga viral em plasma inferior a 50 cópias/mL). O nível inferior do IDV Cmín, o Cmax e a Area em baixo da curva entre 0 e 12hs não foram significativamente diferentes para os dois tipos de (ver Tabela na pg. Da Conferência). A carga viral em plasma ( RNA HIV) permaneceu inferior a 50 cópias/mL no momento da segunda avaliação farmacocinética para todos os pacientes.

Conteúdo de medicação Antiretroviral em Produtos de países em desenvolvimento S Penzak*1, E Acosta2, M Turner2, J Tavel3, and H Masur1
1Clin. Ctr., NIH, DHHS, Bethesda, MD, EUA; 2Univ. of Alabama at
Birmingham, EUA; e 3NIAID, NIH, DHHS, Bethesda, MD, EUA

Antecedentes: as medicações antiretrovirais (ARV) genéricas e de marca com desconto estão cada vez mais disponíveis em países em desenvolvimento.
Atualmente , há pouca informação sobre o conteúdo de medicação versus a informação da etiqueta do recipiente para estas medicações. O propósito deste estudo foi de avaliar o conteúdo de medicação comparado com a informação do recipiente em ARV obtidos de países em desenvolvimento.

Métodos: analisamos 6 medicações ARV de 6 produtoras e 4 fontes internacionais (Lituânia, África do Sul, Jamaica, e Zâmbia). Ao todo, foram obtidos 12 diferentes lotes de medicação em hospitais ou farmácias comerciais e trazidos para os EUA sem refrigerar. Depois foi avaliado o princípio ativo das medicações. Os produtores incluíram Bristol Myers Squibb (BMS) (efavirenz, 1 lote), Merck (efavirenz, 1 lote; indinavir, 3 lotes), Aurobindo Pharma Ltd. (indinavir, 1 lote), Abbott (lopinavir/ritonavir, 1 lot; ritonavir, 2 lots), GSK (amprenavir, 1 lote), e Roche (cápsulas de gel de saquinavir, 2 lotes). O conteúdo da medicação foi determinado por HPLC (um teste de dosagem uniforme de unidades modificado, da Farmacopéia dos EUA (USP) ). Este teste especifica o conteúdo de medicação de uma cápsula individualmente com uma variação de 85% a 115% da informação do recipiente. Para todas as análises, foram usadas de 2 a 4 cápsulas entre 6 e 9 vezes por dose unitária.
Informamos o conteúdo de medicação (percentagem da informação do recipiente) e o coeficiente de variação.

Resultados: com exceção do ritonavir, que não foi guardado em refrigeração contínua, o ingrediente ativo em cada um dos produtos esteve dentro das especificações da USP; o conteúdo esteve entre 88% e 115% das informações do recipiente. O valor absoluto da diferença de médias entre a quantidade informada e a quantidade medida foi de 7.7% e a diferença de medianas foi de -2.0%.
O Amprenavir, de uma única origem internacional, foi testado depois de sua data de validade e continha 92% da quantidade informada no recipiente. O conteúdo de Ritonavir,
sozinho ou em combinação com lopinavir, esteve entre 81% e 84% da quantidade informada no recipiente nas preparações do teste. O coeficiente de variação entre as cápsulas em lotes individuais foi de menos de 10.2% para o ritonavir e menos de 8.9% para todas as outras medicações testadas.

Conclusões: Estes dados de controle de qualidade entre ARV genéricos e de marca são estimulantes; eles também salientam a importância de estocar os produtos que contêm ritonavir em refrigeração contínua seguindo as indicações do produtor. O controle de qualidade continuado, assim como os estudos de bioequivalência são necessários para identificar ARV inferiores e /ou falsificados em países em desenvolvimento.


Qualidade de Formulações Genéricas de Antiretrovirais na India
G Ramachandran*1, E S Perloff2, L L von Moltke2, S Swaminathan1, e D J
Greenblatt2
1Tuberculosis Res. Ctr., Indian Council of Med. Res., Chennai, India e
2Tufts Univ. Sch. of Med., Boston, MA, EUA

Antecedentes: a India é um grande produtor de antiretrovirais genéricos. Eles são amplamente usados em países em desenvolvimento porque são mais baratos do que os produzidos em outros países. Porém não há dados públicos disponíveis que descrevam a integridade destas medicações . Analisamos o conteúdo de 6 inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) e inibidores de transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNN) usados comumente sozinhos e em combinação de três origens da Índia e os comparamos com as medicações patenteadas que são produzidas nos EUA.

Métodos: o Efavirenz (600 mg), nevirapina (200 mg), zidovudina (300 mg),
estavudina (30 mg), lamivudina (150 mg), e uma pílula que contém a combinação de
nevirapina, estavudina, e lamivudina nas mesmas dosagens—obtidas de Aurobindo Pharma, Ranbaxy, e Cipla—foram testados neste estudo.
Também foram testadas preparações de Zidovudine (AZT) e lamivudina (3TC) líquidos (xarope). A concentração de todas as formulações antiretrovirais foi determinada por HPLC (ver acima). Seis tabletes ou cápsulas de cada antiretroviral foram processadas e analisadas em duplicado. As medicações foram dissolvidas em metanol para análise e
foram realizadas diluições apropriadas em metanol. Depois de codificá-las, foram realizadas 12 análises cromatográficas para cada tablete individual. A concentração das medicações foi calculada de um conjunto de padrões calibrados de concentração conhecida.

Resultados: o conteúdo médio de medicação de todas as teve uma boa comparação com as formulações patenteadas e a variabilidade foi de 0.01 a 8.3%.
Todas as formulações estiveram dentro da variação de 5% dos conteúdos informados quando comparados com as medicações patenteadas exceto pela estavudina (pílula única) e lamivudina (pílula em combinação ) que foram levemente superiores .

Conclusões: as análises dos antiretrovirais acima, usados comumente, manufaturados na India por Aurobindo Pharma, Ranbaxy, e Cipla indicam que a quantidade de princípio ativo é muito semelhante aquela das medicações produzidas nos EUA. Apesar de que estes dados são estimulantes dado o amplo uso destes produtos no mundo em desenvolvimento, são necessários mais estudos para avaliar a bioequivalência, incluindo a biodisponibilidade destas medicações numa amostra de tamanho maior.

Ver também:
http://www.retroconference.org/2004/cd/Abstract/583.htm
http://www.retroconference.org/2004/cd/Abstract/584.htm
http://www.retroconference.org/2004/cd/Abstract/591.htm