Notícias

ESTUDO STEP - VACINA ANTI HIV

10/11/2007 - Merck release

Resultados

Observação 1: esta análise reforça a tendência para mostrar uma maior suscetibilidade dos vacinados para a infecção pelo HIV
Observação 2: os voluntários que solicitarem saber se estavam tomando vacina ou placebo serão informados
Observação 3: houve 3 mortes no ensaio, todas não relacionadas com a vacina. Dois assassinados e uma morte por overdose

A seguir o release da Merck de 7 de novembro de 2007

Traduzido e adaptado por Jorge A. Beloqui (GIV,ABIA,RNP+)

Dados do estudo STEP apresentados na Sessão Científica Aberta
confirmam que a Vacina Candidados da Merck não foi eficaz
SEATTLE, 7 de Novembro de 2007 – No estudo STEP, um dos dois ensaios de Fase II da Merck & Co., Inc. a vacina candidata (V520), não foi eficaz nem para a prevenção da infecção em voluntários não infectados previamente pelo HIV ou em reduzir a carga viral nos voluntários que se infectaram durante o ensaio. As análises apresentadas hoje indicam que nos voluntários com imunidade pré-existente ao vírus do resfriado utilizado como transporte de genes sintéticos do HIV na vacina, houve mais infecções nos voluntários que receberam a vacina do que naqueles que receberam placebo. Muitas destas análises são consideradas exploratórias e as razões para este resultado ainda estão sendo estudadas. O estudo foi copatrocinado pela Merck & Co.; pelo Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas (NIAID), que forma parte dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA e pela Rede de Ensaios de Vacina para HIV (HVTN), financiada pelo NIAID.
Dados da primeira análise interina planejada do STEP numa das populações do estudo foram informados em 21 de setembro de 2007 pelos três patrocinadores. Novas análises dos dados de toda a população do estudo foram apresentados hoje numa reunião científica especial aberta de HVTN. As novas análises estão resumidas embaixo, e estarão disponíveis na página www.hvtn.org em 14 de novembro de 2007. Análises adicionais estão em curso e serão partilhadas quando mais informações se tornarem disponíveis.
A vacina não pode causar a infecção pelo HIV. A vacina foi criada usando um misto de três componentes, cada uma produzida com uma versão defeituosa para a replicação de um dos vírus comuns do resfriado, adenovírus tipo 5 (Ad5), que servia como vetor ou transporte dos três genes do produzidos sinteticamente.
Os resultados atuais do STEP sugerem que as pessoas que receberam a vacina podem ter uma suscetibilidade aumentada à aquisição da infecção pelo HIV, particularmente os voluntários que tinham maiores níveis de imunidade pré-existente para o Ad5 devido à exposição natural prévia ao Ad5. Porém, há um número de fatores de confusão que tornam muito difícil tirar uma conclusão deste achado.
Todas as infecções menos uma foram em homens, fundamentalmente em homens que informaram ter sexo com outros homens. Portanto, pouca informação está disponível sobre os efeitos da vacina em mulheres ou em homens heterossexuais.
Os voluntários do estudo estão sendo aconselhados sobre a possibilidade de que os que receberam a vacina possam ser mais suscetíveis ao desenvolvimento de uma infecção pelo HIV quando expostos ao HIV.
"Os dados deste ensaio são notavelmente complexos. Estamos analisando os dados para tentar determinar se os resultados se devem às respostas imunitárias induzidas pela vacina, diferenças nas populações do estudo, ou algum outro fenômeno biológico que ainda não entendemos, ou simplesmente devido ao acaso," expressou o Dr. Gottesdiener, M.D., vice presidente de Pesquisa Clínica de Vacinas e Doenças Infecciosas, da Merck. "Levará algum tempo antes que entendamos por que a vacina não funcionou e por que houve uma tendência para mais casos de infecção em voluntários que receberam a vacina. Reconhecemos que entender o STEP é importante para os voluntários do estudo, pesquisadores e para o campo de pesquisa em vacinas para HIV e continuamos comprometidos em continuar a análise cuidadosa dos dados e compartilhá-los tão amplamente e rapidamente quanto possível."
"Somos muito gratos aos voluntários e pesquisadores do estudo, que dedicaram muito tempo e energia a estes ensaios," afirmou o Dr. Larry Corey, investigador principal da HVTN. "Sabemos que os resultados do estudo STEP têm muita importância para nossos voluntários e para nossa rede mundial de pesquisadores. Talvez não poderemos entender completamente os resultados do STEP até que mais pesquisa seja realizada. Estamos otimistas que este trabalho fornecerá evidências sobre como avançar na busca de uma vacina eficaz para o HIV."
Mais análises estão em processo. Os parceiros do ensaio partilharão os dados com a comunidade científica à medida que se tornarem disponíveis, em encontros científicos subseqüentes e em publicações nos próximos meses. Uma apresentação está programada para a Conferência de Retrovírus e Infecções Oportunistas em Boston, fevereiro de 2008.

Resumo dos Dados e Análises do STEP apresentados no encontro da HVTN de 7 de novembro de 2007
As análises do STEP estarão disponíveis na página www.hvtn.org em 14 de novembro de 2007.
Sobre STEP e Phambili, estudos de Fase II desta vacina
A vacina candidata da Merck estava em estudo em dois ensaios clínicos de Fase IIb: STEP e Phambili. Nos dois estudos, metade dos participantes recebeu três doses da vacina em seis meses, enquanto outra metade recebia três doses de placebo. Todos os voluntários foram aconselhados sobre como reduzir seu risco para a exposição ao HIV em todas as visitas do estudo durante o ensaio.
O estudo STEP (HVTN 502, Merck V520 Protocolo 023) foi um ensaio clínico de teste-de-conceito multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de Fase IIb. Os 3.000 voluntários HIV-negativos neste ensaio tinham entre 18 e 45 anos de idade, de diversas extrações, e em risco para a infecção pelo HIV por práticas de comportamento. STEP incluiu muitos locais de ensaio clínico na América do Norte e do Sul, Caribe e Austrália, onde o subtipo B é predominante. Os genes do HIV incluídos na vacina eram deste subtipo. Aproximadamente 38 % das participantes do estudo eram mulheres e 62 % eram homens. O primeiro voluntário foi recrutado no estudo em dezembro de 2004, e o recrutamento foi completado em março de 2007. Mais de 2.500 participantes (2.675) receberam as três doses da vacina ou placebo.
STEP foi inicialmente desenhado para incluir somente voluntários com baixos níveis de imunidade ao Ad5 (anticorpos para o Ad5 menores ou iguais do que 200 unidades), porque esperava-se que estes voluntários tivessem a melhor resposta para a vacina. Depois, também foram recrutados voluntários com níveis mais altos de imunidade ao Ad5 neste ensaio porque novos dados mostraram que a vacina era imunogênica em indivíduos com alta imunidade para o Ad5 (anticorpos para o Ad5 maiores do que 200 unidades), e porque se a vacina tivesse funcionado, os programas globais de vacinação teriam que considerar qualquer efeito potencial na imunidade pré-existente ao Ad5 sobre a eficácia da vacina. (A freqüência da infecção natural prévia pelo Ad5 varia em diferentes regiões do mundo.)
O segundo ensaio de Fase II desta candidata a vacina, Phambili (HVTN 503, Merck V520 Protocolo 026), iniciou em 2007 na África do Sul pela HVTN. Visava explorar se a vacina da Merck seria eficaz na prevenção da infecção, redução da carga viral ou ambos, para o subtipo C do HIV, mais comum na África meridional e em muitas outras partes do mundo com as maiores taxas de novas infecções pelo HIV. Como este estudo começou neste ano, somente 801 voluntários tinham sido recrutados e só 58 voluntários receberam as três doses da vacina ou placebo.

Análises de eficácia do estudo STEP em voluntários com baixa imunidade para o Ad5
STEP avaliou dois desfechos primários de eficácia: se a vacina podia prevenir a infecção pelo HIV naqueles que eram HIV negativos no início do estudo, e se a vacina reduzia a quantidade de vírus naqueles que se infectassem pelo HIV durante o curso do estudo. Estas análises primárias de eficácia foram baseadas em voluntários que tinham baixos níveis de imunidade pré-existente ao Ad5.
Nesta análise planejada [realizada pelo DSMB do ensaio STEP em 18 de setembro] de voluntários que tinham recebido pelo menos uma dose de vacina ou placebo e eram HIV negativos no início do ensaio, denominados a população "modificada para intenção de tratamento" do estudo, foram observados 24 casos de infecção pelo HIV nos 741 voluntários com baixos níveis de imunidade pré-existente ao Ad5 e que receberam a vacina. Já nos 762 participantes do grupo de placebo foram observados 21 casos de infecção pelo HIV. A análise de um subgrupo da população deste estudo, formado pelos que haviam recebido pelo menos duas vacinações e que permaneceram HIV negativos pelo menos nas 12 semanas iniciais do ensaio, mostrou 19 casos de infecção pelo HIV entre os 672 voluntários que receberam a vacina e 11 casos nos 691 voluntários que receberam placebo. (A maior parte dos casos não incluídos nesta análise mais restrita mas incluídos na população "modificada para intenção de tratamento" foram voluntários diagnosticados como tendo adquirido o HIV até a semana 12.)
Além disso, a vacina não foi eficaz baseada na análise do segundo desfecho primário, isto é, os níveis de carga viral em voluntários do estudo que se infectaram pelo HIV. Nos grupos de vacina e de placebo, os níveis de RNA do HIV aproximadamente oito a 12 semanas depois do diagnóstico da infecção, foram geralmente similares na população "modificada para intenção de tratamento". As médias geométricas dos níveis de RNA do HIV no sangue dos voluntários infectados, a medida padrão da replicação do HIV, foram de aproximadamente 40.000 cópias/mL nos 24 voluntários no grupo de vacina que desenvolveram a infecção pelo HIV e de aproximadamente 26.000 cópias/mL nos 21 voluntários do grupo de placebo que desenvolveram a infecção.

Análises Post-hoc da população total do STEP, incluindo aqueles com altos níveis de Ad5
Foram realizados e continuam a serem realizadas extensas análises adicionais para entender melhor os resultados do STEP. Estas são análises post-hoc exploratórias e estão sujeitas às limitações estatísticas inerentes a estas análises.
As análises post-hoc incluíram todos os casos de infecção pelo HIV observados na população total do estudo STEP até 17 de outubro de 2007, incluindo oito casos adicionais observados desde a análise interina inicial realizada pelo DSMB do estudo em 18 de setembro. Como todos os casos de infecção menos um foram em homens, as análises post-hoc sobre a população "modificada para intenção de tratamento" foram conduzidos somente em homens.
Numa análise post-hoc da população total do estudo, foi observado um total de 49 casos de infecção pelo HIV entre os 914 voluntários do sexo masculino no grupo da vacina comparados com 33 casos de infecção pelo HIV entre os 922 voluntários do sexo masculino no grupo de placebo. Apesar de que o estudo não foi planejado para avaliar se os voluntários com alta imunidade para o Ad5 e que receberam a vacina tinham maior probabilidade de adquirir a infecção pelo HIV, a diferença no número de casos de infecção pelo HIV entre os grupos de vacina e placebo foi mais pronunciada entre voluntários com alta imunidade para o Ad5. Entre os 778 voluntários masculinos com altos níveis de imunidade pré-existente ao Ad5 (mais do que 200 unidades), foram observados 21 casos de infecção pelo HIV naqueles que receberam a vacina e nove casos infecção pelo HIV nos voluntários que receberam placebo.
Para entender melhor este achado, foram realizadas análises post-hoc adicionais baseados nos níveis de imunidade pré-existente ao Ad5:
• Nos voluntários que podiam ser considerados sem imunidade pré-existente ao Ad5 no recrutamento (título de anticorpos para o Ad5 inferiores a 18 unidades), houve 20 casos de infecção pelo HIV em 382 voluntários no grupo de vacina e 20 casos nos 394 voluntários no grupo de placebo.
• Nos voluntários com imunidade ao Ad5 entre 18 e 200 unidades, houve oito infecções pelo HIV entre os 140 voluntários no grupo de vacina comparados com quatro casos nos 142 voluntários no grupo de placebo.
• Nos voluntários com imunidade ao Ad5 entre 200 e 1000 unidades, houve 14 casos de infecção pelo HIV em 229 voluntários no grupo de vacina e sete casos nos 229 voluntários no grupo de placebo.
• Nos voluntários com níveis muito altos de imunidade ao Ad5, definido como mais de 1000 unidades, houve sete casos de infecção pelo HIV em 163 voluntários no grupo de vacina e 2 casos nos 157 voluntários do grupo de placebo.

Anáises Post-hoc realizadas só em homens
Imunidade ao
Ad5 Vacina Placebo
Infectados Total Infectados Total
Sem (até 18 u) 20 382 20 394
Baixa (18-200 u)8 140 4 142
Alta (200-1000) 14 229 7 229
Muito alta
mais de 1000) 7 163 2 157
Total 49 914 33 922

Há mais análises em curso, incluindo diversos estudos de laboratório para definir se a variação genética do vírus HIV contribuiu para a falta de eficácia da vacina. Análises adicionais ajudarão à comunidade científica a entender a aparente associação entre níveis de imunidade para o Ad5 e o risco de aquisição da infecção pelo HIV. Entre as questões a esclarecer estão se o nível de imunidade para o Ad5 é responsável pela suscetibilidade aumentada ou se o nível de imunidade para o Ad5 é um marcador indireto para algum outro fator biológico ou comportamental.
Os níveis de carga viral também foram avaliados na população total, e não houve correlação óbvia entre níveis de imunidade para o Ad5 e a carga viral. Numa análise post-hoc dos voluntários masculinos com altos níveis de imunidade para o Ad5 que desenvolveram a infecção pelo HIV, as médias geométricas dos níveis de RNA do HIV foram aproximadamente 19.000 cópias/mL no grupo da vacina (baseado em 21 infecções) e 90.000 cópias /mL no grupo de placebo (baseado em nove infecções observadas). Na população total do estudo, incluindo voluntários do sexo masculino com níveis altos e baixos de imunidade to Ad5, as médias geométricas dos níveis de RNA do HIV foram aproximadamente 29,000 cópias/mL para o grupo de vacina (baseados em 46 infecções) e aproximadamente 38,000 cópias/mL no grupo de placebo (baseados em 30 infecções).

Fatores de confusão tornam mais complicado tirar conclusões sobre os dados do STEP
Há diversos fatores que tornam mais difícil tirar conclusões sobre o por quê aqueles que receberam a vacina com níveis mais altos de imunidade ao Ad5 desenvolveram mais infecções do que os que receberam placebo. Por exemplo, segundo algumas medidas, os voluntários infectados pelo HIV no grupo da vacina e no grupo de placebo informaram que incorreram em práticas de risco mais freqüentemente do que os voluntários não infectados dos dois grupos, apesar de que estes dados estão ainda sendo coletados e analisados. Também, menos homens no estudo com níveis mais altos de imunidade pré-existente ao Ad5 eram circuncidados do que os homens com níveis mais baixos de imunidade pré-existente ao Ad5. Houve também diferenças geográficas nas duas populações do estudo. Mais do que 70 % dos participantes com menores níveis de imunidade pré-existente ao Ad5 eram dos EUA, enquanto aproximadamente 41 % dos participantes com maiores níveis de imunidade pré-existente ao Ad5 eram dos EUA.
As caraterísticas demográficas como idade e raça dos voluntários que receberam a vacina foram similares aquelas dos que receberam placebo em cada um dos sítios do estudo, e não há evidências que sugiram que as diferenças demográficas expliquem as diferenças no número de infecções nos grupos de vacina e placebo.

A vacinação e o recrutamento foram descontinuados nos dois estudos

Como anunciado em 21 de setembro de 2007 depois de informar aos sítios do estudo, a vacinação foi descontinuada nos ensaios desta candidata a vacina depois que o DSMB do STEP revisou dados numa análise interina do STEP em 18 de setembro de 2007. Esta análise planejada de dados da população com baixa imunidade ao Ad5 (o grupo do qual esperava-se ter a melhor resposta no estudo) devia fornecer esclarecimentos assim que possível sobre se a vacina tinha chances de ser eficaz. Os resultados mostraram que era altamente improvável que a vacina fosse eficaz, e que havia mais casos de infecção pelo HIV no grupo de vacina do que no grupo de placebo.
Em outubro, o DSMB do Phambili revisou os dados do STEP, e recomendou que a vacinação e o recrutamento no ensaio Phambili fosse permanentemente suspenso, que os voluntários do estudo fossem informados se receberam vacina ou placebo, e que os voluntários do estudo fossem aconselhados sobre a possibilidade que aqueles que receberam a vacina podiam ser mais suscetíveis ao desenvolvimento da infecção pelo HIV. Isto foi anunciado em 23 de outubro de 2007 depois de contatar os investigadores e voluntários.
Apesar de que a vacinação foi descontinuada, os voluntários do estudo STEP estão ainda sendo encorajados a voltar aos sítios de ensaio clínico para visitas especificadas no protocolo. Detalhes de opções alternativas para o acompanhamento contínuo dos participantes do ensaio STEP, e o tempo no qual serão informados se receberam a vacina ou placebo, serão discutidos hoje depois da apresentação dos dados na sessão científica aberta do encontro da HVTN. A discussão incluirá pesquisadores clínicos e representantes comunitários engajados nos esforços por uma vacina para o HIV, e fornecerão a oportunidade de obter opiniões e conselhos de diversos interessados. Baseados neste feedback, os co-patrocinadores do ensaio anunciarão a decisão sobre os planos futuros para os voluntários do STEP dentro de poucos dias através dos investigadores do ensaio.

Sobre a vacina

A vacina foi produzida pelos Laboratórios Merck de Pesquisa e estava em desenvolvimento por mais de uma década. A vacina da Merck, baseada em adenovírus, usava uma abordagem de imunidade mediada por células. A hipótese era que os genes do HIV na vacina estimulariam o organismo a gerar uma resposta específica para o HIV através das células T CD8, que se programam para reconhecer e eliminar as células infectadas pelo HIV. Como a vacina não continha vírus HIV vivo e continha somente três genes do HIV, os voluntários não podiam ser infectados pelo HIV pela vacinação. Esta vacina foi previamente testada em vários ensaios clínicos menores nos quais mostrou ser geralmente bem tolerada e capaz de induzir níveis significativos de respostas específicas para o HIV mediadas por células.



Post-hoc: relativo à falácia lógica que consiste em inferir uma relação de causalidade onde há apenas sucessão temporal (como em "se q segue-se a p, p é a causa de q"). Análise post hoc: refere-se a uma análise sobre os dados de um estudo cuja finalidade não era a de fornecer dados para essa análise. Isto limita a força das conclusões desta análise.