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ENSAIO STEP

20/10/2007 - www.avac.org

O que fazer agora?

Outros ensaios estão esperando a análise de dados do ensaio STEP para decidir seu futuro
por Kristen Jill Kresge*
Adaptado e Traduzido por Jorge A. Beloqui.
A ciência é um processo empírico. "Tínhamos uma hipótese, ela foi testada e não funcionou," afirmou Emilio Emini, chefe de pesquisa e desenvolvimento de vacinas no laboratório Wyeth, referindo-se aos resultados recentes do ensaio STEP, de Fase IIb para vacina de HIV. Este ensaio mostrou que a candidata a vacina da Merck baseada no adenovírus tipo 5 (Ad5) não foi eficaz.
Mas os resultados decepcionantes do ensaio mostraram que há muito que apreender sobre o desenvolvimento de uma vacina eficaz para o HIV. "Iso coloca o campo na posição de dizer “Eu não sei” '," continua Emini, que dirigiu o programa de pesquisa em vacinas para o HIV da Merck quando a candidata baseada no Ad5 – conhecida como MRKAd5 – estava sendo desenvolvida. "E constitui o pior lugar porque pode levar à paralisia."
O campo de vacinas para AIDS não entrou num estado de inação, mas é válido dizer que está num estado de reflexão.Depois da suspensão do estudo STEP, foram levantadas perguntas sobre a validade da abordagem de imunidade mediada por células (IMC) e a viabilidade do adenovírus como vetor. Stanley Plotkin, um experiente vacinologista com uma longa lista de realizações, diz que os resultados "colocam em questão a idéia de usar um vetor para induzir uma resposta imunitária mediada por células e a habilidade destas respostas para controlar a doença ." Estas são perguntas sérias.
Tony Fauci, diretor do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) dos EUA, diz que " é o fracasso deste produto em particular, mas é muito cedo para determinar se é o fracasso do conceito de imunidade mediada por células T." Porém, depois da súbita queda do MRKAd5, muitos se perguntam o que acontecerá agora com a variedade de outras candidatas baseadas em adenovírus que estão em diferentes estágios de teste clínico ou desenvolvimento préclinico. Algumas destas também usam o Ad5, porém de modo levemente diferente, mas contém imunôgenos e também estão sendo testados em esquemas primário-mais-reforço. Isto é diferente do ensaio suspenso que envolvia várias aplicações do mesmo produto. Outras candidatas usam diferentes tipos de Ad, incluindo o Ad35, Ad26, ou uma versão quimérica do Ad5. Há diferenças substanciais entre a MRKAd5 e estas outras candidatas, e os pesquisadores colocam diferentes argumentos sobre por que estas deveriam ter também um ensaio clínico. Rick Koup, diretor do Programa de Imunologia Humana no Centro de pesquisa em Vacinas (VRC) do NIAID, pensa que as análises do ensaio STEP dificilmente mostrarão em forma conclusiva por que a candidata falhou. "Você obterá algum indício de por que falhou, mas você não vai saber com precisão." Ele e outros pensam que isto é uma razão para seguir em frente com ensaios clínicos de outros esquemas baseados em adenovírus.
Outros pensam que o ensaio STEP oferece um tesouro de dados chave que pode informar aos pesquisadores como estes futuros ensaios devem ser conduzidos, como também informações sobre como desenhar candidatas melhores. "O valor real virá de como os dados são analisados," afirma Emini. "Este ensaios proporciona uma oportunidade importante para observar a qualidade e quantidade da resposta imunitária e depois enfrentar um grande espectro de questões. Não devemos ficar correndo em círculos e às cegas."
Maçãs e laranjas
Desde que o ensaio STEP foi suspenso de modo prematuro, as organizações envolvidas na testagem de outras candidatas baseadas em adenovírus enfrentam decisões inesperadas. O NIAID anuncio que atrasaria o início do ensaio de Fase IIb denominado PAVE100 . Ele envolve 8500 voluntários e é um ensaio de primário-mais –reforço de uma vacina de DNA e outra baseada em Ad5 desenvolvidas no VRC.
IAVI também atrasou o início do seu ensaio de Fase II, chamado V002, em Ruanda, Quênia, Uganda, e Zâmbia com as mesmas candidatas. Ele devia iniciar o recrutamento de voluntários só 3 dias depois do anúncio sobre o ensaio STEP.
Se por uma lado estes ensaio estão em espera, as diferenças entre as candidatas estão sendo ativamente discutidas. "Há diferenças substanciais entre o produto da Merck e o do VRC," diz Gary Nabel, diretor do VRC, que refere-se às candidatas como "mação e laranjas." Ele afirma que o uso da vacina de DNA seguida daquela baseada em Ad5 "suscita uma resposta imunitária quantitativamente e provavelmente qualitativamente diferente " do que aquela da vacina MRKAd5.
Uma das maiores diferenças deste esquema primário-mais-reforço é o fato de ele ser heterólogo. Tanto nos estudos pré-clinicos como clínicos, os pesquisadores no VRC informaram que a candidata de DNA parece estimular efetivamente o sistema imunitário, resultando numa resposta imunitária melhor depois da inoculação do Ad5. O mecanism exato disto é desconhecido, mas Nabel diz que a combinação induz respostas mais diversificadas das células CD4+ e uma resposta maior das células CD8+ do que quando o Ad5 é utilizado isoladamente. Nabel sugere que as imunizações múltiplas como candidatas baseadas em Ad5 podem limitar este efeito de reforço porque depois da primeira injeção a maioria das respostas imunitárias pode ser dirigida contra o vetor Ad5 e não contra os imunôgenos do HIV.
A combinação DNA/Ad5 do VRC também suscita anticorpos específicos para o HIV, e apesar de que Nabel reconhece que eles “não esperam [que os anticorpos} sejam protetores por neutralização," ele diz que isto indica que as candidatas estão realmente agindo em modos diferentes e induzindo diferentes classes de respostas imunitárias.
Nabel também lembra da eficácia diferente observada entre a MRKAd5 e a combinação DNA/Ad5 quando avaliadas em primatas não humanos usando o vírus SIV. "A candidata da Merck realmente não funciona," afirma, enquanto as candidatas DNA/Ad5 promovem uma longa sobrevida nos primatas não humanos infectados e suprime a carga viral durante os estágios iniciais da infecção pelo of SIV (Science 312, 1530, 2006).
Outra diferença importante entre as duas abordagens é a seleção de imunôgenos. A candidata da Merck carregava três genes do HIV—gag, pol, e nef—enquanto o vetor Ad5 do VRC inclui os genes gag/pol como também o env dos subtipos A, B e C. Dos 10 imunôgenos nos produtos de DNA e Ad5 do VRC, Nabel diz que “somente um é homólogo – ainda que parcialmente -ao produto da Merck."
As populações envolvidas no estudo STEP e no ensaio PAVE 100 também são diferentes. O STEP estudava voluntários HSH fundamentalmente. Só um terço dos participantes eram mulheres e nestas mulheres “houve poucas infecções," declara Susan Buchbinder da Universidade de California, San Francisco e investigador principal do ensaio STEP. Há duas possibilidades para este achado. Buchbinder sugere que é muito mais difícil recrutar mulheres em alto risco para a infecção pelo HIV nas áreas onde o estudo STEP foi conduzido. Mas Mark Feinberg, da Merck, diz que também é possível que existam diferenças específicas Segundo sexo nas respostas imunitárias induzidas pela candidata a vacina.
Em outro ensaio patrocinado pelo NIAID com a MRKAd5 na Africa do Sul , chamado Phambili, a candidata a vacina estava sendo testada numa população onde cirucla o subtipo C do HIV, principalmente através da transmissão heterossexual. Neste estudo, agora suspenso, mais da metade dos voluntários recrutados até o momento são mulheres. Glenda Gray, da Unidade de Pesquisa Perinatal em HIV de Soweto, África do Sul, e investigadora principal do estudo Phambili, afimra qu a rota de infecção pode ser importante para determinar se as respostas imunitárias induzidas pela candidata a vacina são capazes de proteger contra a infecção pelo HIV. Da mesma forma que o estudo da África do Sul, o ensaio PAVE 100 recrutará principalmente indivíduos heterossexuais e portanto pode ajudar a elucidar se há um papel importante para a rota de transmissão do HIV. "Esta vacina [DNA/Ad5] fornece outro teste independente das candidatas baseadas em células T ," concluiu Nabel.
Peggy Johnston, diretora da Divisão de AIDS (DAIDS) no NIAID acredita que o ensaio PAVE 100 não iniciará até que os dados do ensaio STEP estejam integralmente avaliados, o que pode levar várias semanas. Nabel diz que ele tem esperanças de que o processo de recrutamento inicie na entrada do próximo ano. Pat Fast, da IAVI, afirma que a data de início do V002 ainda está pendente. "Queremos estar seguros de ter a oportunidade de discutir completamente os resultados do STEP com nossos parceiros da África antes de irmos em frente."
Enquanto a análise dos dados do estudo STEP continua, os pesquisadores têm a oportunidade de discutir os protocolos destes ensaios que ainda não estão em campo. Um subcomitê de pesquisadores do NIAID realizará uma reunião para discutir possíveis modificações do estudo PAVE 100, segundo Nabel, que afirma que pode haver uma emenda do protocolo para permitir que o Comitê de Monitoração de Dados e segurança (DSMB) realize uma análise mais precoce dos dados, como foi feito no estudo STEP, para determinar rapidamente se a candidata é eficaz.
'Ad'dendo
Entretanto, um ensaio de Fase I com outro tipo de vetor de adenovírus, conduzido pelo NIAID e a HVTN, continuará como planejado. O estudo avalia a segurança de diferentes doses de um vetor Ad35 que carrega um únco gene, o env . O ensaio avaliará diferentes combinações primário-mais-reforço dos vetores Ad35 e Ad5, carregando o mesmo gene, uma vez determinada a dose ótima do Ad35.
Dan Barouch, Professor de medicina de Boston, tem avaliado diferentes combinações de tipos de adenovírus para encontrar os esquemas mais imunogênicos. Barouch diz que o Ad5 induz respostas imunitárias desviadas em macacos rhesus, favorecendo as células CD8+ sobre as células CD4+ , medidas por interferon (IFN)- ELISPOT, e somente um número pequeno de células que segregam interleucina (IL)-2, uma citocina produzida por células T citotóxicas ativadas. Um vetor Ad26 desenvolvido por Barouch e colegas induz mais células produtoras de IL-2- e em geral mais células produtoras de múltiplas citocinas. Mas Barouch admite que "não sabemos ao certo o significado destas diferentes células funcionais."
Ele sugere que o fracasso da candidata da MRKAd5 poderia ser o fracasso do esquema primário-mais-reforço homólogo. Por isso ele é favorável à testagem de diferentes combinações de tipos de Ad, desde que eles induzem respostas imunitárias qualitativamente diferentes. "Eles [os diferentes tipos de Ad] são provavelmente tão diferentes quanto dois outros vetores virais entre si," expressa.
Nos estudos de Barouch com macacos rhesus, a combinação heteróloga Ad26/Ad5 induz respostas imunitárias umas 10 vezes mais potentes – medidas por IFN- ELISPOT – que os esquemas Ad5/Ad5. A combinação Ad26/Ad5 também controla a viremia em macacos vacinados e posteriormente desafiados com o vírus SIVmac251. Ele pensa que o Ad5 é um "bom vetor de reforço porque pode brindar boas respostas de CD8," e este efeito seria perdido no esquema Ad5/Ad5 se a maioria das respostas imunitárias fossem contra o vetor. " A imunidade contra o vetor não foi quantificada com injeções subseqüentes de Ad5," declara Barouch, mas ele está realizando atualmente vários estudos em primatas não humanos comparando diferentes tipos de Ad usando o Ad5/Ad5 como controle. Ele diz que o fracasso da candidata da Merck impactará o modo em que os futuros experimentos são desenhados —"talvez poderia levantar a barreira para as vacinas de células T."
Barouch também pensa que outras combinações devem ser estudadas em forma mais extensa em seres humanos. Um ensaio de Fase I com seu vetor Ad26 deve começar no final deste ano e outro ensaio de Fase I com um vetor quimérico de Ad5, no qual regiões do Ad5 são substituídas por porções do Ad35, deve começar no início do próximo ano, dependendo da aprovação regulatória.
Acelerando ensaios
O NIH realizará uma reunião com várias organizações trabalhando atualmente em candidatas baseadas no vetor Ad para discutir a possibilidade de realizar pequenos ensaios em humanos para identificar a melhor combinação heteróloga para levar adiante.
Um tema a ser debatido é quão grande devem ser estes ensaios. Muita gente elogiou a Merck por decidir avaliar a candidata Ad5 num ensaio de teste de conceito Fase IIb e por planejar uma análise precoce pelo DSMB, que deu informação decisiva sobre a eficácia de modo mais rápido do que se tivesse sido realizado um teste maior de Fase III. "Na ausência de indicadores de proteção, a avaliação mais importante está em estes estudos de Fase IIb," expressa Tomas Hanke da Universidade de Oxford. Nabel diz que os ensaios de Fase IIb são importantes porque "estamos observando cada possível pista sobre como gerar imunidade protetora."
Mas alguns argumentam que ensaios menores, uma idéia chamada de seleção de testes de conceito ou STOC, pode fornecer dados preliminares de eficácia para candidatas que induzam u]imunidade mediada por células ainda mais precocemente que nos ensaios de Fase IIb. Este novedoso conceito de ensaio clínico tem sido sustentado pela IAVI como forma de realizar testes mais rápidos, menos onerosos em muitos menos voluntários. Os ensaios envolveriam entre 500 e 1000 voluntários em áreas com grande incidência de HIV, comparadas com os 3000 participantes do estudo STEP de Fase IIb ou os 8500 voluntários do PAVE 100. "Na IAVI sentimos que é importante andar rápido e ser tão eficientes quanto possível para obter dados clínicos que guiem o campo," diz Pat Fast, uma das autoras de um artigo que esboça o desenho STOC proposto, aceito para publicação na revista AIDS.
Mas os ensaios STOC também fornecerão informações mais limitadas do que as que podem ser obtidas de ensaios maiores de Fase IIb. O desenho STOC atual não permitiria aos pesquisadores determinar se uma candidata protege contra a infecção pelo HIV. Porém, permitiria que eles detectassem uma diferença entre os voluntários que adquirem o HIV, apesar da vacinação. Emini acha que os ensaios STOC são um “bom desenho” mas adverte que “você não pode cortar as arestas de modo bem preciso."
"Se pensarmos que pode haver diferenças entre a aquisição da infecção, então não pé esse o desenho a utilizar," afirma Johnston. Mas muitos pesquisadores pensam que a melhor esperança para as candidatas para imunidade mediada por células que não suscitam anticorpos neutralizadores é a redução da carga viral nos indivíduos vacinados que depois se infectam pelo HIV, dados os resultados do ensaio STEP. Mas alguns ainda são cautelosos. "Ainda não sabemos se a suposição básica é correta," afirma José Esparza da Fundação Bill & Melinda Gates. "Depois destes resultados necessitamos ser muito cuidadosos com nossas suposições."
Ian Gust, um virologista da Universidade de Melbourne e membro do Conselho Diretor da IAVI, diz que tanto os ensaios de Fase IIb e a STOC têm valor, mas ele vê o uso dos ensaios STOC como uma tentativa de levar o campo para a frente tão rápido quanto possível. "Não penso que a IAVI devesse sustentar o ponto de vista atual ou mais conservador," afirma.
Além do adenovírus
As pesquisas de vetores Ad alternativos continuam, e também muitos outros vetores virais estão sendo avaliados. Alguns deles são vetores virais replicantes derivados dos vírus da estomatite vesicular, sendai, ou sarampo. Os pesquisadores têm esperanças de que os vetores replicantes possam ajudar a estimular a imunogenicidade das candidatas e talvez ainda estimular anticorpos contra o HIV. “Esperamos que as respostas imunitárias induzidas serão mais balanceadas," diz Stanley Plotkin, conselheiro senior de Sanofi Pasteur.
Wyeth está preparando uma candidata baseada no vírus da estomatite vesicular (VSV) para ensaios clínicos e a IAVI recentemente formou uma parceria com uma companhia japonesa de biotecnologia, DNAVEC, para desenvolver candidatas baseadas num vetor viral sendai. " O objetivo da IAVI permanece o de identificar candidatas que suscitem anticorpos amplamente neutralizadores e que conferem um nível de proteção similar aquele observado nos controladores dos HIV de longo prazo e nos modelos de SIV vivos e atenuados," diz Wayne Koff, vicepresidente para pesquisa e desenvolvimento da IAVI.
Plotkin admite que ele gosta de provocar os imunologistas celulares mas ele tem a profunda convicção de que tanto a imunidade celular como humoral precisarão ser estimuladas para alcançar a proteção contra o HIV. "Os anticorpos permanecem sendo o modo pelo qual as vacinas previnem a doença," expressa.
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*Kristen Jill Kresge é escritora senior de ciência do IAVI Report.
A decepção dominou as respostas sobre a suspensão do ensaio STEP, mas muitos concordam em que poderia trazer lições importantes para futuras estratégias de vacina
por Andreas von Bubnoff*
Adaptado e Traduzido por Jorge A. Beloqui.
"Como todos, eu me decepcionei com o que aconteceu, mas o HIV nunca cessa de me surpreender." È isto que Andrew McMichael da Universidade de Oxford disse que sentiu quando soube da suspensão do ensaio STEP.
Outros tiveram pensamentos semelhantes quando ouviram as notícias. Muitos no campo se surpreenderam e decepcionaram com que a vacina não funcionasse, mas também enfatizam que isto não significa o fim das candidatas a vacina que suscitam imunidade mediada por células (IMC). "Este foi um resultado decepcionante para nós na Merck e para todos os que se preocupam com o desenvolvimento de uma vacina para o HIV, mas permanecemos comprometidos com nosso objetivo," afirmou Mark Feinberg, da Merck. Peggy Johnston da Divisão de AIDS no NIAID dos EUA, que supervisiona e financia a HVTN (Rede de Ensaios para Vacina contra o HIV, dos EUA), parceira da Merck na condução do ensaio, partilha da decepção. "Nós nos surpreendemos e até certo ponto ficamos chocados com os resultados," ela expressa. "É surpreendente que foi tão “nada”. Ninguém espera que um ensaio pare na primeira análise intermediária. Isto é de por si inusual."
Tomas Hanke da Universidade de Oxford diz que ele também esperava que a vacina mostrasse alguma eficácia, baseado nas respostas imunitárias que esta candidata baseada no adenovírus tipo 5 (Ad5) mostrou previamente. "Eu esperava que este produto ia fazer alguma coisa [porque] as respostas imunitárias foram boas e sustentadas."
Mas Hanke e outros também dizem que o campo pode aprender do ensaio. "É um ponto de partida e necessitamos continuar e tentar outras combinações de vacinas." José Esparza, conselheiro senior da Fundação Bill e Melinda Gates, diz que um resultado negativo é também um progresso. "Com este ensaio o campo progrediu de 'no que acreditamos' para 'o que sabemos.'"
Emilio Emini, chefe de pesquisa e desenvolvimento de vacinas no laboratório Wyeth, diz que o resultado foi “decepcionante mas não surpreendente," acrescentando que o ensaio oferece uma oportunidade importante para abordar questões críticas. "Obtenhamos tanta informação quanto possível."
Muitos dizem que o fracasso do MRKAd5 não deve levar ao abandono de vacinas para AIDS que suscitam IMC. "Como cientistas devemos manter uma mente aberta à possibilidade de que isto pode ser um fracasso do conceito do IMC, mas no momento é muito cedo para concluir isto," afirma Tony Fauci, diretor do NIAID. "Não podemos pular de uma vacina a outra vacina e, porque ambas induzem células T e uma falha, dizer que todas vão falhar," diz Peggy Johnston s. McMichael concorda. "Você poderia dizer: vamos jogar fora tudo e fazer outra coisa, [mas] arriscamos jogar fora o bebê junto com a água suja."
Porém, Stanley Plotkin, conselheiro senior de Sanofi Pasteur, diz que o fracasso da candidata da Merck salienta a necessidade de desenvolvimento de vacinas para AIDS que suscitem uma resposta de anticorpos.
Um aspecto positive do fracasso do MRKAd5 foi que mostrou que o ensaio de Fase IIb para teste de conceito pode fornecer resultados mais rápido com menos voluntários do que um ensaio de Fase III. "Ele nos permitiu obter uma resposta tão rápido quanto possível," continuou Johnston. "Isso, em retrospectiva, provou ser uma decisão excelente." "[Isto] provavelmente nos poupou de esperar mais 2 ou 3 anos, e o custo," coincide McMichael. "Talvez devamos realizar mais [destes] ensaios no lugar do ensaio de Fase III com 10.000 pessoas."
Explorando os dados
Muitos pesquisadores do campo dizem que é importante agora realizar uma observação cuidadosa dos dados e acompanhar os voluntários. "Eu gostaria de ver mais detalhes dos dados," disse Barney Graham do Centro de Pesquisa em Vacinas (VRC) do NIAID. Esparza diz que será importante caracterizar por completo as respostas imunitárias induzidas pela vacina, e caracterizar os vírus que causaram infecções nos voluntários vacinados. "Isto pode nos informar sobre um possível subconjunto de vírus na população contra a qual a vacina não foi eficaz," acrescenta.
Tais análises acontecerão tão rapidamente quanto possível, garantem Feinberg e Buchbinder. "Nós estamos comprometidos a trabalhar com nossos parceiros para obter a análise dos dados e torná-los disponível assim que possível," diz Feinberg, se referindo aos parceiros da Merck, o HVTN e a DAIDS. "Vamos observar o aspecto das respostas imunitárias, quais vírus foram os infecciosos," diz Buchbinder. "Todo este tipo de questões será analisado nas próximas semanas e meses. Tomaremos nossas decisões sobre as análises adicionais que precisamos realizar."
"Este ensaio será explorado para informações adicionais nos anos vindouros," afirma Johnston. "Há muitas perguntas que poderiam ser realizadas que dariam alguma perspective sobre o que uma vacina necessita e o que não necessita." Ela diz que, por exemplo, os tipos de HLA poderiam ser checados porque sabe-se que as pessoas com certos tipos de HLA controlam melhor o vírus. Os pesquisadores também poderiam checar o balance da resposta entre células CD4+ e CD8+ e como os vírus que infectaram os voluntários se comparam com os da vacina.
Feinberg diz que é possível que existam diferenças específicas por sexo com respeito à eficácia de uma vacina. Mais de um terço dos voluntários do estudo eram mulheres mas, segundo Buchbinder, muito poucas infecções ocorreram em mulheres. Ela diz que são necessárias mais análises para observar quaisquer diferenças entre as caraterísticas dos participantes e avaliar seus comportamentos de risco.
McMichael diz que será importante acompanhar os voluntários porque poderia haver uma diferença entre os grupos de vacina e placebo depois de um ano ou dois. Ele se referia a um estudo do último ano em primatas não humanos (PNHs) que observaram somente uma redução transitória da carga viral em até 112 dias depois de um desafio com o SIV nos animais vacinados mas observaram uma sobrevida de até mais de 850 dias depois do desafio (Science 312, 1530, 2006).
Mas Gary Nabel do VRC adverte que "devemos ter cautela na interpretação de dados deste estudo limitado." Rick Koup, também do VRC, diz que os pesquisadores tem mais chances de aparecer com uma resposta quando há uma candidata pelo menos parcialmente eficaz que pode servir como controle positivo.
Fracasso, mas por que?
Como não está claro por que a vacina candidata falhou, mas o desenho da vacina e do ensaio pode ter excluído alguma razões possíveis. De um lado, é improvável que tenha falhado por causa dos anticorpos pré-existentes contra o Ad5 porque a análise intermediária foi realizada em voluntários com baixos títulos de Ad5. A vacina também não continha o gene env como imunôgeno. "Isto foi um bom desenho," fala Hanke, porque as respostas imunitárias específicas para o env não necessariamente correspondem ao controle da infecção do HIV, pelo menos na fase crônica e há dados que sugerem que as respostas imunitárias específicas para o env podem ser danosas.
Mas já há várias sugestões sobre o que poderia ser melhorado na próxima vez. "Penso que muitas pessoas do campo acreditam que deve haver alguma combinação primário-mais-reforço heteróloga para induzir melhores e mais fortes respostas de células T," afirma Hanke. Ele está usando na atualidade combinações tríplices como DNA, adenovírus, e vírus vaccínia Ankara modificado (MVA). "Inicialmente pode ter agendas de imunização mais complexas, mas do ponto de vista da ciência é ainda importante alcançar, de qualquer modo, a proteção edepois podemos tentar torná-lo mais simples."
Hanke pensa que também pode ser uma boa idéia usar regiões conservadas do HIV no lugar de proteínas de um único subtipo como inserções no vetor. "Se usarmos regiões conservadas ," continua, "então a vacina têm mais chances de controlar os subtipos do HIV circulantes na região, no lugar de somente um único do qual é derivado."
Por enquanto, Merck não mais desenvolverá outras candidatas a vacina de AIDS sobre as quais esteve trabalhando. "Neste momento, nenhuma delas é suficientemente promissora para levar a estudos clínicos," conclui Feinberg.
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*Andreas von Bubnoff, PhD, é escritor senior do IAVI Report.

Como afetará a falta de eficácia da vacina candidata a vacina MRKAd5 o futuro desenvolvimento pré-clínico e o início do clínico?
Por Simon Noble*
Adaptado e Traduzido por Jorge A. Beloqui.
À luz do anúncio da suspensão do ensaio STEP, os pensamentos dirigiram-se rapidamente ao que pode ser apreendido do ensaio e as implicações gerais para a pesquisa de vacina da AIDS. "Obviamente são notícias decepcionantes, mas os dados do DSMB [Comitê de Acompanhamento de Dados e Segurança] são bem claros," afirma Tony Fauci, diretor do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) dos Institutos Nacionais de Saúde nos EUA. "Agora precisamos analisar os dados muito cuidadosamente. NIAID será tão transparente como pudermos e assegurará que exista uma avaliação independente de todos os dados."
As reverberações ainda estão sendo avaliadas, os dados estão sendo analisados, os pesquisadores discutem os próximos passos, mas algumas perguntas familiares estão sendo reprocessadas sobre o que pode ser feito de diferente para desenvolver as candidatas a vacina da próxima geração. "O fracasso do ensaio da Merck abre várias questões," afirma Rick Koup, diretor do Programa de Imunologia Humana do Centro de Pesquisa em Vacinas (VRC) do NIAID, "não sabemos se foi uma falha dos genes inseridos, da plataforma, ou do conceito."
O ensaio nos diz de novo que "imunogenicidade não é eficácia," enfatiza David Watkins da Universidade de Wisconsin (EUA) "Tínhamos a esperança de que poderia ser mais fácil proteger humanos do que proteger macacos contra desafios pelo SIV; mas isto provou ser falso."
Razão do fracasso?
Enquanto os pesquisadores da Merck e do NIAID analisam os dados e partilham-nos com a comunidade científica mais ampla, podem emergir pistas de por que a vacina não protegeu contra a infecção ou ainda, como amplamente esperado, não teve efeito algum sobre a carga viral nos vacinados que se infectaram. Mas duas possibilidades óbvias saltam à vista. Primeiro, a vacina candidata pode não ter sido suficientemente imunogênica devido aos genes inseridos ou ao vetor, e portanto a qualidade e/ou quantidade da resposta de células T suscitada foi inadequada. Segundo, a imunogenicidade da MRKAd5 pode ser realmente boa mas ainda insuficiente para a diversidade do HIV no mundo real. "A diversidade da seqüência global sempre foi o problema fundamental, e todos sempre esperam que ele seja menos problemático do que possamos predizer," expressa John Moore da Universidade Cornell.
A análise retroativa das infecções provavelmente fornecerá dados importantes sobre a diversidade da seqüência viral e o grau de desencontro entre os imunôgenos da vacina e os vírus infectantes, mas provavelmente será mais difícil conseguir entender o qual o papel de uma imunogenicidde pobre.
Modelo Animal
Koup pensa que é improvável que o ensaio STEP constitua um fracasso geral do conceito de imunidade mediada por células. "As vacinas baseadas em células T funcionam nos modelos animais; logo elas devem funcionar também em humanos," continua. Como virtualmente dos os modelos animais de doença humana, há opiniões diferentes sobre qual dos vários modelos animais reproduz mais fielmente a infecção pelo HIV em humanos. " Os modelos animais são modelos animais. A palavra chave é modelo," diz Emilio Emini "Todos os modelos são aproximações," acrescenta Stanley Plotkin, da Sanofi Pasteur, "não é inusual no desenvolvimento de vacinas achar que uma vacina não funciona tão bem em humanos como em animais."
Um dos muitos temas com o qual os pesquisadores de vacina para AIDS têm lutado nos anos recentes está vinculado às especificidades dos vários modelos de primatas não humanos (PNH) e de vírus de imunodeficiência dos símios (SIV). Vírus como o patogênico SIVmac239 tem sido extensamente utilizados em estudos com desafios para testagem de conceitos de vacina, mas isto tem sido visto mais como um teste particularmente severo. O SIVmac239 se replica com um alto pico de carga viral e causa doença mais rapidamente nos macacos rhesus do que o HIV em humanos. Alguns anos atrás de vírus híbrido de imunodeficiência dos símios e de humanos (SHIVs) foram construídos para produzir um tipo de desafio mais razoável contra o qual testar um conceito de vacina. O mais freqüentemente usado é o SHIV-89.6P, que contém os genes tat, rev, e env do HIV, mas sua patogênese é bem diferente. Ele causa a perda rápida e quase completa das células CD4+ em macacos, suscita anticorpos neutralizadores, e usa o co-receptor CXCR4 no lugar do CCR5. Paradoxalmente, o desafio com SHIV-89.6P se comprovou relativamente fácil de obter com muitas abordagens vacinais, resultando em células CD4+ preservadas e viremia muito reduzida.
Desde a suspensão do ensaio STEP, o fato de que a MRKAd5 teve muito sucesso contra o desafio por SHIV-89.6P em PNHs (Nature 415, 331, 2002) é um ponto de discussão. Um teste posterior com uma candidata a vacina similar — o vetor Merck Ad5 com somente o gene gag, no lugar dos genes gag, pol, e nef da candidata do ensaio STEP — com um desafio contra o SIVmac239 se comprovou ineficaz quando administrada isoladamente, e só marginalmente eficaz quando acompanhada por um primário de DNA (J. Virol. 79, 15547, 2005).
No passado tem havido opiniões fortes sobre a veracidade relativa dos modelos de desafio com SIV ou SHIV. "O campo como um todo preferiu o modelo SIV," diz Nabel, "sempre sentimos que o SIV é provavelmente uma melhor aproximação à doença humana." Na verdade, Moore e Mark Feinberg da Merck advertiram há algum tempo que "SHIV-89.6P pode ser uma ovelha em pele de lobo, com o potencial de levar o esforço para desenvolvimento da vacina de AIDS pelo mau caminho" (Nature Medicine 8, 207, 2002).
A suspensão do ensaio STEP entrincheirou as posições de alguns pesquisadores. "Precisamos analisar cuidadosamente os dados mas já apreendemos algumas coisas muito importantes deste ensaio. Uma é que o modelo SHIV não tem um bom valor preditivo," diz Fauci. Watkins vai além e diz que "isto mostra que o modelo animal dos macacos é altamente relevante, mas somente com um desafio rigoroso com SIV e não com o SHIV-89.6P."
Examinando os exames
Em anos recentes há um desconforto crescente com o exame (IFN)- ELISPOT. Ele não seria bom para avaliar a eficácia relativa das candidatas a vacina. O problema é que o ELISPOT só mede a habilidade das células T para segregar IFN- (ou outro fator solúvel) e isto não é um indicador confiável de qualquer função biológica desta célula.
"Um ELISPOT é uma primeira checagem fácil da imunogenicidade. Penso que ninguém fica satisfeito que ele seja o único exame a ser realizado," diz Peggy Johnston da Divisão de AIDS no NIAID dos EUA. "O ELISPOT somente arranha a superfície," diz Emini, "sabemos que a ciência está muito além do ELISPOT."
Os pesquisadores começaram a desenvolver exames melhores que refletem acuradamente a função biológica — como lise in vitro de células alvo infectadas pelo HIV e a conseqüente inibição viral, por exemplo — para avaliar melhor as candidatas a vacina em desenvolvimento pré-clínico e clínico. Watkins estabelece um paralelo com os anticorpos neutralizadores. "Você pode ter o anticorpo de ligação, mas se você não tiver o anticorpo neutralizador será muito difícil proteger. Isto também pode ser verdadeiro com o linfócitos T citotóxicos (CTLs) ; os exames ELISPOTs são o equivalente de medir anticorpo de ligação com o envelope do vírus, mas não temos um exame de eficácia para as CTLs. Necessitamos desesperadamente o equivalente de um exame de anticorpo neutralizador."
Alguns pesquisadores negam-se a abandonar o exame ELISPOT – bem estabelecido e validado - mas Watkins é da opinião de que "somente porque é difícil não significa que não seja a coisa certa a ser realizada. Devemos encontrar melhores exames, e a produção de citocinas não é o caminho – necessitamos exames funcionais."
"Não vimos os dados de ELISPOT deste ensaio, portanto estou relutante para dizer neste momento que o ELISPOT não é útil," diz . Koup considera que os exames ELISPOT ainda são essenciais se “você quer saber se sua vacina estimula a resposta de células T," é diz que é impossível saber definitivamente que os ensaios de supressão viral avaliarão melhor a eficácia até que exista uma candidata que suprima o vírus in vitro mas que não dê uma forte resposta ELISPOT, e mostre ser eficaz.
"Neste momento não podemos afirmar," diz Fauci, "talvez necessitemos melhores ELISPOTs, mas neste momento a relação entre a intensidade do ELISPOT e o resultado não é conhecida. Necessitamos uma comparação, isto é só um ensaio." José Esparza da Fundação Bill & Melinda Gates coincide em que os pesquisadores estão numa situação complicada, dizendo que "o único modo de saber qual exame laboratorial é indicador de proteção será depois de realizar um ensaio que demonstre eficácia."
Estratégias Futuras
Além dos temas de modelos animais e exames imunológicos, alguns pesquisadores expressam opiniões sobre o que significará o ensaio STEP para futuras estratégias pré-clínicas e clínicas iniciais no desenvolvimento de vacinas. Moore diz que os pesquisadores "terão que demonstrar que sua vacina favorita é melhor do que veio antes; podemos discutir sobre o que pode significar 'melhor', mas não há vantagem em ir adiante com imunôgenos ou vacinas que não se comportam melhor do que as que já fracassaram."
"Devemos ser muito mais honestos e rigorosos sobre a avaliação pré-clínica das candidatas a vacina antes de que elas entrem em ensaios de Fase IIb ou III, caros e longos," afirma Watkins. "Necessitamos idéias criativas, radicalmente novas. Estas descobertas terão que vir de laboratórios de pesquisa básica; a abordagem científica de maior porte não será eficaz, ou pelo menos será mais difícil."
E, conclui, o ensaio STEP "nos diz que se você não está protegendo contra o vírus SIVmac239 num desafio autólogo, então nem pense em iniciar um ensaio clínico."
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*Simon Noble, PhD, é editor do IAVI Report.
IAVI e DNAVEC: parceiras na avaliação do vetor viral Sendai
IAVI announced recently a collaboration with company biotechnology company Japanese DNAVEC to develop and test a new AIDS vacina candidata based on DNAVEC's Sendai virus (SeV) vector technology. This is the first time the SeV will be tested as an AIDS vacina vector and the candidata developed by IAVI and DNAVEC will be designed to stimulate mucosal imunitário responses, which are thought to be critical for the desenvolvimento of a preventive AIDS vacina.
SeV is an RNA virus that replicates in the respiratory system mas não causa doença em humanos. O vetor SeV é único porque é um vetor replicante, which pesquisadores think may help improve its immunogenicity of the vacina candidatas. Preclinical studies of the SeV vector carrying genes from simian immunodeficiency virus (SIV) indicated that the candidata was able to protect non-human primates against infection with SIV. These studies were conducted by DNAVEC and the Japanese National Institute of Infectious Diseases (NIID).
A colaboração entre DNAVEC e IAVI inclui mais testes pré-clínicos da candidata para obter mais dados de segurança e imunogenicidade em primatas não-humanos antes de realizar um ensaio clínico de Fase I. Tanto IAVI como DNAVEC pensam em levar a candidata baseada em SeV para testes em seres humanos nos próximos três anos.
Kristen Jill Kresge.