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XVI Conferência Internacional de Aids
19/08/2006 - Conferência
TNX-355, novo inibidor de entrada
TNX-355, novo inibidor de entrada, eficaz em pacientes muito tratados
Chris Gadd & Keith Alcorn, sexta 18 de agosto, 2006
Um estudo randomizado de Fase II achou que o inibidor de entrada experimental TNX-355 pode reduzir a carga viral e permitir o aumento de células CD4, se combinado com um esquema de base otimizado. Os resultados do estudo de 48 semanas foram apresentados na Quinta na XVI Conferência.
TNX-355 é um anticorpo artificial que se liga ao receptor CD4 na superfície da célula CD4. Bloqueando a ligação do HIV a este receptor, impede o vírus de entrar na célula e corta o ciclo de vida viral. Age antes dos inibidores de quemoquinas ou inibidores de fusão no processo de ligação do HIV com os receptores da superfície das células alvo.
No estudo apresentado em Toronto, 82 pacientes com HIV, experientes em tratamentos com as três classes de ARVs foram randomizados para receber uma de duas doses de TNX-355 ou placebo, junto com um esquema de base otimizado. TNX-355 foi administrado por infusão na veia.
Vinte e oito pacientes receberam 10mg TNX-355 por kilograma de peso corporal uma vez por semana durante as primeiras oito semanas, seguidas por infusões a cada quinze dias, enquanto 27 pacientes receberam 15mg/kg a cada semana. Os pacientes em qualquer braço que não tiveram uma queda de carga viral de 0.5 log10 ou mais depois de 16 semanas podiam passar a tomar 15mg/kg TNX-355 a cada quinze dias, com um novo esquema de base otimizado.
O desfecho primário do estudo foi a redução média de carga viral na semana 24. Os desfechos secundários foram a percentagem de participantes que alcançaram uma redução de carga viral de pelo menos 0.5 log na semana 24, a proporção que uma redução de carga viral de 1 log na semana 24 e a mudança absoluta e em percentagem das células CD4 na semana 24.
Na semana 24, os participantes que receberam 15mg/kg semanalmente ao longo do estudo tiveram uma redução de carga viral de 0.95 log, comparados com 0.20 log no grupo de placebo (p=0.003). Os participantes que receberam a dosagem de 10mg/kg tiveram uma redução média de carga viral de 1.16 na semana, comparados com 0.20 log no grupo de placebo (p=0.001).
Depois de 48 semanas, a análise de intenção de tratamento mostrou que os pacientes que recebiam qualquer dose de TNX-355 tiveram reduções mais importantes de carga viral do que os do grupo de placebo. O grupo de 10mg/kg teve uma redução média de carga viral de 0.96 log10, e o grupo de 15mg/kg teve uma redução média de carga viral de 0.71 log10. Em contraste, o grupo placebo teve uma redução média de carga viral de 0.14 log10 (p < 0.01).
Os pacientes que tomaram TNX-355 demoraram mais para chegar à falha virológica: 230 e 253 dias, respectivamente, comparados com zero dias no grupo placebo (p = 0.003). As contagens de CD4 também aumentaram mais nos braços de TNX-355 (48 e 51 células/mm3) do que no braço de placebo (0 células/mm3, p < 0.04).
Nenhum evento adverso sério pode ser atribuído à medicação em estudo, e em particular, não houve reações no local da infusão. As reações no local da injeção têm sido um efeito colateral freqüente do T-20, o inibidor de fusão injetado de forma subcutânea duas vezes por dia.
O tratamento com TNX-355 está associado com reduções duráveis de carga viral e aumentos de CD4 clinicamente significativos pacientes experientes em tratamento, concluíram os investigatores.
No início do mês Tanox, produtor do remédio, anunciou que a FDA dos EUA solicitou à companhia que realizasse um estudo adicional de determinação de dose de Fase II para definir a dose a ser desenvolvida em ensaios futuros.
Ref: Rolex Replica Watches
Norris D et al. TNX-355, in combination with optimized background regimen (OBR), achieves statistically significant viral load reduction and CD4 cell count increase when compared with OBR alone in phase 2 study at 48 weeks. Sixteenth International AIDS Conference, Toronto, abstract THLB0218, 2006.
Efavirenz mais durável que lopinavir/ritonavir depois de dois anos em pacientes virgens de tratamento
Edwin J. Bernard & Keith Alcorn, Sexta , 18 agosto, 2006
A primeira comparação entre os dois esquemas de primeira linha mais freqüentemente recomendados achou que a combinação de dois nucleosídeos mais efavirenz pode ser mais durável em dois anos do que a combinação de dois nucleosídeos com o lopinavir/ritonavir, apesar de que as razões disto não estão claras. Os surpreendentes resultados foram apresentados durante a sessão late breaker [N. Do T. Significa lago assim como novidades importantes de última hora] de quinta feira na XVI Conferência em Toronto. O estudo, conduzido pelo Grupo de Ensaios Clínicos em AIDS (ACTG), financiado pelo governo dos EUA achou que um esquema que preserva análogos de nucleosídeo consistindo em efavirenz com lopinavir/ritonavir foi quase tão efetivo como a terapia tríplice baseada em efavirenz.
As diretrizes atuais de tratamento dos países de alta renda, incluindo os EUA e o Reino Unido, recomendam que a terapia de primeira linha deve conter dois nucleosídeos e um não nucleosídeo (NNRTI) o um inibidor de protease reforçado (IP). O NNRTI, efavirenz, e o IP reforçado lopinavir/ritonavir, constituem as escolhas favoritas, e conseqüentemente estas duas medicações são as mais freqüentemente prescritas nas suas respectivas categorias.
Até agora, não tinham sido realizados ensaios clínicos randomizados de grande escala comparando os dois esquemas, apesar de que havia uma percepção entre alguns médicos de que o lopinavir/ritonavir era mais potente para pessoas em início de terapia com cargas virais superiores a 100.000 cópias/ml, e que possivelmente era mais duradoura do que o efavirenz, baseado em experiências clínicas maiores assim como nos dados da Abbott, produtor do lopinavir/ritonavir, de quatro anos de acompanhamento num pequeno grupo de indivíduos.
No estudo apresentado em Toronto, 753 PVHIV iniciaram a TARV em 55 locais dos EUA. Eles foram randomizados num ensaio aberto, prospectivo para um dos três braços de tratamento. Os objetivos primários do estudo eram comparar o tempo até a falha virológica (definida como carga viral superior a 200 cópias/ml depois da semana32) e completamento do esquema (definido como a descontinuação devido a falha virológica ou toxicidade de qualquer componente do esquema).
Um total de 250 indivíduos receberam efavirenz (600mg uma vez por dia) com dois nucleosídeos. Outros 253 receberam a velha formulação de lopinavir/ritonavir em cápsulas moles (400mg lopinavir/100mg ritonavir duas vezes ao dia) junto com dois nucleosídeos. Os participants nos grupos de terapia tríplice também receberam 3TC (lamivudina), mais AZT (zidovudina, 42%), d4T (estavudina, 24%), ou tenofovir (34%).
Os 250 indivíduos restantes receberam uma terapia consistente em efavirenz e lopinavir/ritonavir.
No início do estudo, a mediana de carga viral foi aproximadamente 100.000 cópias/ml e a contagem mediana de CD4 foi de 182 células/mm3, sugerindo que a população do estudo tinha doença relativamente avançada, e estavam iniciando o tratamento um pouco mais tardiamente do que as diretrizes atuais recomendam.
Os pesquisadores acharam que os três esquemas foram potentes, com aumentos substanciais de CD4 e reduções de carga viral depois de 96 semanas.
A análise do desfecho primário, que era o tempo até a falha virológica, mostrou:
Não houve diferenças significativas no tempo até a falha segundo a análise de Kaplan-Meier entre os braços de lopinavir/ritonavir e lopinavir/ritonavir mais efavirenz (p=0.13), ou entre os braços de lopinavir/ritonavir e efavirenz e de efavirenz em terapia tríplice (p=0.5).
Uma diferença signficativa no tempo até a falha virológica entre o braço de lopinavir/ritonavir e o braço de efavirenz (p=0.006)
As análises dos desfechos secundários ressaltaram mais diferenças entre os esquemas. Em particular, na análise de intenção de tratamento, 89% dos participantes que receberam terapia tríplice com efavirenz tiveram cargas virais inferiores a 50 cópias/ml depois de 96 semanas, comparados com 77% que receberam terapia tríplice com lopinavir/ritonavir (p=0.003). Além disso, 83% dos participantes no grupo de terapia dupla lopinavir/ritonavir e efavirenz, tiveram cargas virais inferiores a 50 cópias/ml depois de 96 semanas (uma diferença não significativa com os outros dois braços).
Por outro lado, os aumentos de CD4 foram maiores nos dois braços que continham lopinavir/ritonavir. Depois de 96 semanas, as medianas de CD4 aumentaram em 285 células/mm3 a partir do nível basal nos que receberam terapia tríplice com lopinavir/ritonavir , e em 268 células/mm3 nos participantes do braço de terapia dupla lopinavir/ritonavir e efavirenz, comparados com a terapia tríplice com efavirenz (com um aumento de 241 células/mm3; ambas diferenças p=0.01).
Os pesquisadores não ha clareza das razões pelas quais menos participantes no braço da terapia tríplice com lopinavir/ritonavir alcançaram carga viral inferior a 50 cópias/ml na semana 96, comparados com aqueles em terapia tríplice com efavirenz, desde que eles observaram que o tempo até a suspensão por toxicidade foi similar em todos os braços, e a proporção de eventos clínicos adversos de grau 3 ou 4 foi similar em cada braço, de ao redor de 20%. Uma proporção maior de pacientes no grupo de terapia dupla lopinavir/ritonavir e efavirenz sofreu de toxicidades laboratorias de grau 3 ou 4 (45% vs 33% para lopinavir/ritonavir e 32% para efavirenz), apesar de que o apresentador, Dr Sharon Riddler da Universidade de Pittsburgh, não afirmou se esta diferença era significativa. A diferença parece relacionada pelas elevações de triglicérides e colesterol LDL [N. do T. colesterol ruim], duas complicações metabólicas conhecidamente associadas com lopinavir/ritonavir.
"Pode ser que o esquema de lopinavir/ritonavir, duas vezes por dia em cápsula mole, foi menos conveniente ou menos tolerado pelos pacientes," expressou um co-autor Dr Richard Haubrich num release para a imprensa, acrescentando que eles continuarão a examinar dos dados do estudo para avaliar as razões dos seus achados.
Além disso, apesar de que um pequeno estudo piloto francês aberto publicado na revista AIDS no ano passado mostrou que 69% de indivíduos quase na totalidade virgens de tratamento tomando a terapia dupla de lopinavir/ritonavir e efavirenz alcançaram cargas virais inferiores a 50 cópias/ml depois de 48 semanas, esta combinação dupla não tinha sido estudada em ensaio de maior escala, e não está recomendada nas diretrizes atuais.
O Dr Sharon Riddler, afirmou que desde que "encontramos que a terapia dupla de lopinavir/ritonavir e efavirenz teve um nível de efetividade similar à terapia tríplice com efavirenz...deve ficar pouca dúvida de que os pacientes podem se beneficiar deste esquema duplo quando os efeitos colaterais dos nucleosídeos constituírem um problema."
Porém, a análise preliminar de resistência mostrou que os pacientes em falha virológica no braço de lopinavir/ritonavir e efavirenz mostraram uma tendência para uma maior taxa de resistência aos NNRTI quando comparados com o braço de efavirenz (69% vs 48% entre os pacientes com falha virológica que realizaram genotipagem). As mutações de resistência das duas categorias de medicações - M184V associada com nucleosídeos e K103N associada com não nucleosídeos foram mais comuns no grupo de terapia tríplice com efavirenz do que nos pacientes tratados com lopinavir/ritonavir, e mutações primárias resistentes aos inibidores de protease forma detectadas em só dois dos 91 pacientes que falharam no esquema que continha lopinavir/ritonavir.
Refs: Panerai Replica Watches
Riddler SA et al. A prospective, randomized, Phase III trial of NRTI-, PI-, and NNRTI-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection - ACTG 5142. Sixteenth International AIDS Conference, Toronto, abstract ThLB0204, 2006.
traduzido por Jorge Beloqui