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XVI Conferência Internacional de Aids
19/08/2006 - Conferência
Outro antagonista de CCR5
Outro antagonista de CCR5
Keith Alcorn e Chris Gadd (NAM)
[N. do T. : o CCR5 é um correceptor do vírus HIV. Ou seja que o vírus precisa além do receptor CD4, de este correceptor, ou de algum outro, para penetrar na célula. Quando o vírus precisa deste correceptor para se ligar, se diz que ele é CCR5 trópico.Um outro correceptor do HIV é o CXCR4.]
Segundo um estudo apresentado na Quinta na XVI Conferência o antagonista de CCR5 maraviroc é seguro e bem tolerado em pacientes com variedades de HIV que usam tanto correceptores CCR5 como CXCR4 para penetrar nas células CD4.
Além do receptor CD4, o HIV liga-se a um segundo correceptor na superfície das células T antes de passar pela membrana celular. Enquanto a maioria dos pacientes tem variedades de HIV que usam o correceptor CCR5, uma minoria de pacientes tem HIV que usam o correceptor alternativo CXCR4. Porém , estas variedades de HIV estão associadas com baixas contagens de células CD4, rápida progressão da doença e o desenvolvimento de AIDS ou morte. As variedades CXCR4 trópicas começam a emergir à medida que as contagens de CD4 caem, e os estudos sugerem que elas se tornam a população dominante de vírus em pessoas com a doença avançada (CD4 inferior a 200 células/mm3). Uma minoria de variedades pode usar tanto os correceptores CCR5 como CXCR4 para penetrar nas células CD4.
Maraviroc visa bloquear a ligação do HIV ao correceptor CCR5. Apesar de que mostrou-se promissor nos ensaios iniciais, os especialistas estão preocupados com que o uso do medicamento em pacientes infectados com variedades de HIV que usam CCR5 e CXCR4 (R5 e X4-trópicos) poderia levar a selecionar variedades X4-trópicas. Isto poderia resultar em quedas das contagens de CD4 e progressão rápida da doença.
Para avaliar este risco, investigadores da Pfizer, randomizaram 186 pacientes com experiência de tratamento para receber uma ou duas doses diárias do medicamento ou placebo, junto com o tratamento de base otimizado. Todos os pacientes tinham variedades de HIV que usam CCR5 e CXCR4 (R5 e X4-trópicos) para penetrar nas células CD4..
Os pacientes do estudo eram muito experientes: 51% no grupo placebo e 61% e 55% nos grupos de uma ou duas doses diárias do medicamento tiveram que incluir T-20 (enfuvirtide, Fuzeon) no seu tratamento de base para ter uma combinação de medicamentos viável, e 29% do grupo placebo, 36% do grupo de uma dose diária e 23% do grupo de duas doses diárias nenhuma ou nenhuma medicação ativa no seu tratamento de base no início.
Os participantes também tinham uma doença muito avançada, o que sublinha sua necessidade de um esquema eficaz de TARV. A mediana de contagem de CD4 foi de ao redor de 40 células/mm3 em cada grupo. Porém é importante observar que o intervalo de contagens de CD4 mostrou que alguns participantes do estudo foram diagnosticados com vírus de tropismo misto com contagens muito altas de CD4 (650 células/mm3 no braço do placebo e 615 células/mm3 no braço de duas vezes por dia.
Depois de 24 semanas, as cargas virais caíram de uma média de mais de 100.000 cópias/ml em 0.91 log10 no braço de uma dose diária de maraviroc, e em 1.20 log10 no braço de duas doses diárias. As cargas virais no grupo de placebo caíram em 0.97 log10. Estas diferenças não foram estatísticamente significativas. Foi evidente uma tendência de maior queda de carga viral nos pacientes tratados com maraviroc e também enfuvirtide. Nestes casos a carga viral caiu em 1.26 log no braço de uma dose diária e 1.44 log no braço de duas doses diárias, comparado com 0.89 log no grupo de placebo.
Não houve diferença substancial na proporção de pacientes que alcançaram uma carga viral inferior a 400 ou 50 cópias/ml entre os três braços do estudo.
Em contraste, as contagens de CD4 aumentaram nos dois braços de maraviroc, em 60 células/mm3 no braço de uma dose diária e 62 células/mm3 no braço de duas doses diárias, enquanto aumentaram só em 35 células/mm3 no grupo de placebo.
Nos pacientes que somente tinham o vírus CXCR4-trópico no tempo da falha virológica, a diferença de contagens de CD4 foi muito maior. Enquanto de um lado os pacientes com vírus CXCR4-trópico no braço de uma dose diária tiveram uma média de aumento de 48 CD4 e no braço de duas doses diárias houve um aumento de 33 CD4, aqueles com somente vírus CXCR4- trópico que sofreram de uma falência virológica perderam uma média de 102 células/mm3 no final do período de acompanhamento.
Apesar disto, um poster que acompanhou a apresentação mostrou que o uso de maraviroc no mesmo estudo levou a uma redução seletiva do vírus R5-trópico, e a um aumento de pacientes com vírus X4-trópico, após a análise das cepas de HIV isoladas dos pacientes em 24 semanas. Porém, esta mudança na cepa viral predominante não esteve associada com uma queda nas contagens de CD4.
A supressão seletiva de vírus R5-trópico pelo maraviroc em pacientes com fenótipo misto não está associado com quedas de CD4 e pode diferir daqueles nos quais o fenótipo X4 emerge naturalmente, concluíram os investigadores.
Os três braços tiveram taxas similares de efeitos adversos sérios, suspensões de tratamento e mortes, mostrando que o maraviroc é seguro para uso em pacientes experientes em tratamento. Não houve casos de linfoma ou adenocarcinoma, dois tipos de câncer que têm sido relacionados com o uso de vircriviroc, outro antagonista de CCR5 num estudo de Fase II também informado na Conferência.
Refs
Mayer H et al. Safety and efficacy of maraviroc (MVC), a novel CCR5 antagonist, when used in combination with optimized background therapy (OBT) for the treatment of antiretroviral-experienced subjects infected with dual/mixed-tropic HIV-1: 24-week results of a phase 2b exploratory trial. Sixteenth International AIDS Conference, Toronto, abstract THLB0215, 2006.
van der Ryst E et al. Selective suppression of R5 variants by the novel CCR5 antagonist maraviroc (MVC) is not associated with CD4 cell decline in antiretroviral-experienced patients infected with dual/mixed-tropic HIV-1. Sixteenth International AIDS Conference, Toronto, abstract xxxxxxxx, 2006.
Traduzido por Jorge A Beloqui