BOLETIM
VACINAS
ANTI HIV/AIDS - NÚMERO 34
PUBLICAÇÃO DO GIV - GRUPO DE INCENTIVO À VIDA - Junho - 2021

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Boletim Vacinas Anti-HIV/AIDS - GIV

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Primeira leitura
Para entender as vacinas
Para entender as vacinas
Entendendo como funcionam as vacinas
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Na atualidade, há muita desinformação (ou “fakenews”, isto é, informação falsificada) circulando sobre vacinas, às vezes relacionadas com as vacinas para a covid-19 ou com vacinas em geral. Alguns pensam que a vacina contra a covid-19 pode não fazer efeito, outros que a vacina pode alterar o DNA ou ainda ser infectado pela própria vacina

Por esta razão, Boletim Vacinas volta a apresentar conceitos básicos sobre este tema. Tentamos, ao mesmo tempo, abordar o tema de vacinas em geral, com ênfase para o HIV e para o SARS-CoV-2, agente causador da covid-19. Usamos materiais da Organização Mundial da Saúde (OMS), da Fiocruz e nossos.

O QUE É VACINAÇÃO?

A vacinação é uma forma simples, segura e eficaz de nos proteger contra doenças prejudiciais antes de entrar em contato com elas. As vacinas ativam as defesas naturais do corpo para que aprendam a resistir a infecções específicas e fortalecer o sistema imunológico. Veja mais na página da OPAS (Organização Panamericana da Saúde https://www.paho.org/pt/covid19).

Após sermos vacinados, nosso sistema imunológico reage. Por exemplo, ele produz anticorpos, como ocorre quando somos expostos a doenças, com a diferença que as vacinas contêm apenas micróbios mortos ou enfraquecidos (como vírus ou bactérias), ou partes destes e não causam doenças ou complicações.

A maioria das vacinas é injetável (vacina da gripe por exemplo, ou vacinas para a covid-19 em uso), mas outras são administradas por via oral, (como a vacina Sabin para a poliomielite) ou pulverizadas no nariz.

POR QUE A VACINAÇÃO É TÃO IMPORTANTE?

Quando somos vacinados contra uma doença transmissível, não apenas protegemos a nós mesmos, mas também as pessoas ao nosso redor. Algumas pessoas, por exemplo aquelas com doenças graves, são desencorajadas ou não podem ser vacinadas contra certas doenças. Portanto, a proteção dessas pessoas depende de todos nós sermos vacinados e ajudar a reduzir a propagação desses micro-organismos e doenças.

COMO FUNCIONAM AS VACINAS?

Às vezes, depois de sofrermos alguma doença infecciosa, nos recuperamos e nosso organismo “decora” qual foi o agente infeccioso que nos atacou. Assim, da próxima vez que o agente tentar infectar, nosso sistema imunológico poderá reconhecê-lo, agindo mais rápido para neutralizá-lo ou destruí-lo.

As vacinas imitam este comportamento, apresentando ao nosso sistema imunológico uma versão inofensiva, total ou parcial, do agente infeccioso verdadeiro. Daí ele estará preparado para posteriormente encontrar o agente verdadeiro e neutralizá-lo rapidamente.

As vacinas ativam as defesas naturais do corpo e, assim, reduzem o risco de doenças. Elas atuam desencadeando uma resposta do nosso sistema imunológico, que:

  • reconhece o micróbio invasor (por exemplo, um vírus ou bactéria);
  • gera anticorpos, que são proteínas que nosso sistema imunológico produz naturalmente para combater doenças e mobiliza outras defesas do sistema imunológico;
  • lembrará futuramente da doença e como combatê-la.

Se, no futuro, formos expostos ao micróbio contra o qual a vacina protege, nosso sistema imunológico pode agir contra ele rapidamente antes de começar a nos sentirmos mal.

Em última análise, as vacinas são uma maneira engenhosa e segura de induzir uma resposta imunológica sem causar doenças.

Nosso sistema imunológico tem memória, ele lembra. Assim, após a administração de uma ou mais doses de uma vacina contra uma doença específica, ficamos protegidos contra ela, geralmente por anos, décadas ou até por toda a vida. É por isso que as vacinas são tão eficazes: em vez de tratar uma doença quando ela aparece, elas evitam que adoeçamos.

COMO AS VACINAS PROTEGEM OS INDIVÍDUOS E AS COMUNIDADES?

As vacinas treinam e preparam as defesas naturais do corpo, o sistema imunológico, para reconhecer e combater vírus e bactérias. Se o corpo for exposto a esses patógenos após a vacinação, estará preparado para destruí-los rapidamente, evitando doenças.

Uma infecção é a invasão de um organismo por agentes que causam doenças, sua replicação e as toxinas que eles produzem. Uma doença infecciosa (também chamada de doença transmissível ou doença comunicável) é uma doença que resulta da infecção por um agente, que denomina-se patogênico (ou seja, que causa doença). Por exemplo, o HIV é o vírus causador da AIDS. O SARS-CoV-2 é o vírus causador da doença covid-19.

Muitas vezes, mas nem sempre, as infecções são transmitidas de um ser humano para outro, e por diferentes vias.

Por exemplo, o HIV pode ser transmitido de um ser humano para outro por via sexual, por sangue, por leite materno. Mas não pelo ar.

Já a tuberculose, a influenza (gripe) são transmitidas de um ser humano para outro pelo ar.

Mas o micróbio que produz o tétano não é transmitido de um ser humano para outro.

A febre amarela transmite-se de uma pessoa para outra através de um mosquito (por isto chamado de vetor).

Quando uma pessoa é vacinada contra uma doença transmissível entre humanos, o risco de infecção também é reduzido, tornando muito menos provável que ela transmita o vírus ou a bactéria a outras pessoas. Quanto mais pessoas são vacinadas em uma comunidade, menos pessoas ficam vulneráveis, reduzindo assim as chances de uma pessoa infectada transmitir o patógeno a outras. Reduzir as chances de um patógeno circular na comunidade protege da doença aqueles que não podem receber a vacina correspondente (devido a condições clínicas como alergias ou idade).

O termo “imunidade de rebanho” (também chamada de imunidade coletiva ou imunidade de grupo) refere-se à proteção indireta contra uma doença infecciosa que é alcançada quando uma população se torna imune, seja como resultado de vacinação ou por ter apresentado a infecção anteriormente. A imunidade coletiva não significa que as pessoas que não foram vacinadas ou que não desenvolveram a infecção estejam imunes. Ela ocorre quando pessoas que não estão imunes, mas vivem em uma comunidade onde a taxa de imunidade é alta, têm um risco menor de contrair, de adoecer ou se infectar em comparação com pessoas que não são imunes e vivem em uma comunidade na qual a taxa de imunidade é baixa.

Mas essa redução no risco deriva da imunidade das pessoas da comunidade em que vivem (isto é, da imunidade coletiva) e não do fato de estarem imunes. Mesmo depois que a imunidade coletiva é alcançada pela primeira vez, e as pessoas não vacinadas apresentam um risco menor de desenvolver a doença, o risco pode ser reduzido ainda mais com o aumento da cobertura de vacinação. Para manter esta imunidade coletiva pode ser necessário vacinar anualmente as novas gerações de indivíduos, ou novos habitantes da comunidade, como no caso da vacina do sarampo. Nos casos em que a cobertura vacinal é muito ampla, é possível que pessoas não imunes corram o mesmo risco de contrair a doença de quem está realmente imune.

A OMS é favorável a alcançar imunidade coletiva por meio da vacinação, não permitindo que uma doença se espalhe na população, pois isso resultaria em casos e mortes desnecessários.

QUAIS DOENÇAS AS VACINAS PREVINEM?

As vacinas existentes na atualidade protegem contra muitas doenças, incluindo: câncer de colo do útero, cólera, difteria, hepatite B, gripe, encefalite japonesa, sarampo, meningite, caxumba, tosse convulsa (coqueluche), pneumonia, poliomielite, raiva, infecções por rotavírus, rubéola, tétano, febre tifoide, varicela (catapora) e febre amarela.

QUE TIPOS DE VACINAS ESTÃO SENDO OU FORAM DESENVOLVIDOS? COMO FUNCIONAM?

Cientistas de todo o mundo estão desenvolvendo muitas vacinas experimentais contra a covid-19 e infecções como HIV, tuberculose etc.

Vários tipos de potenciais vacinas estão sendo desenvolvidos, incluindo:

  • Vacinas de vírus inativado: usam um vírus previamente inativado, de forma que não cause doença, mas ainda gere uma resposta imunológica. Exemplo de vacina de vírus inativado contra a covid-19: a Coronavac e a Sinopharm. Outros exemplos são as vacinas para poliomielite injetável (vacina Salk), hepatite A, gripe e raiva.
  • Vacinas baseadas em proteínas, ou de subunidade: usam fragmentos de proteínas inócuos ou estruturas de proteínas que mimetizam o vírus que causa a covid-19, a fim de gerar uma resposta imunológica. Um exemplo é a vacina da hepatite B.
  • Vacinas de vetores virais: usam um vírus geneticamente modificado que não causa doença, mas produz proteínas do coronavírus que induzem uma resposta imunológica. Exemplo de vacina de vírus inativado contra a covid-19: vacinas da Astra-Zeneca, Sputnik V, Janssen. As três usam algum tipo de adenovírus (humano ou de chimpanzé). Outras são as vacinas experimentais contra o HIV utilizadas nos ensaios Imbokodo e Mosaico (ver neste Boletim Vacinas).
  • Vacinas de RNA e DNA: uma abordagem pioneira que usa RNA ou DNA (ácidos nucléicos) geneticamente modificado para que o corpo humano gere uma proteína que por si só desencadeie uma resposta imunológica. As vacinas de ácido nucléico usam material genético – RNA ou DNA – para fornecer às células as instruções para a produção do antígeno. No caso da covid-19, geralmente é a proteína viral “spike” ou espícula, porque tem forma pontuda. Assim que esse material genético chega às células humanas, ele usa as fábricas de proteínas de nossas células para produzir o antígeno que desencadeará uma resposta imunológica. As vantagens de tais vacinas é que são fáceis de fazer e baratas. Como o antígeno é produzido dentro de nossas próprias células e em grandes quantidades, a reação imunológica deve ser forte. Exemplos disso são as vacinas da BionTech-Pfizer e da Moderna. Ambas precisam ser mantidas em temperaturas muito baixas, o que pode ser um desafio para a vacinação em massa em países que não possuem equipamentos de armazenamento refrigerado especializados. Já começou a pesquisa de vacinas para o HIV que utilizam esta abordagem (ver neste Boletim Vacinas).
  • Vacinas de vírus vivo atenuado: A vacina atenuada é aquela em que o vírus se encontra ativo, porém, sem capacidade de produzir a doença. Exemplos: caxumba, febre amarela, poliomielite oral (vacina Sabin), rubéola, sarampo, varicela. Quando aplicado no corpo de um indivíduo, o vírus atenuado é capaz de se replicar, porém de maneira lenta, sem causar maiores danos ao organismo. Raras vezes, estes vírus podem reverter para a forma selvagem causando a doença. Estas vacinas são contraindicadas para imunodeprimidos e gestantes. Até agora nunca foram testadas vacinas deste tipo para HIV ou SARS-CoV-2.

QUAIS SÃO OS TIPOS DE EFICÁCIA QUE UMA VACINA PODE APRESENTAR?

A eficácia de uma vacina contra a covid-19 pode ser:

  • Contra sintomas graves e moderados (se você se infectar com o SARS-CoV-2, terá uma probabilidade muito menor de desenvolver covid-19 grave);
  • Contra todos os sintomas (se você se infectar com o SARS-CoV-2, terá uma probabilidade muito menor de desenvolver covid-19 leve ou grave);
  • Contra o SARS-CoV-2 (terá uma possibilidade muito menor de se infectar com este vírus). Um exemplo desta é a vacina Soberana-2, em ensaio de Fase III.

Por outro lado, as vacinas contra o HIV até agora ensaiadas são:

  1. preventivas contra o HIV (ou seja, para evitar que o vírus invada nosso corpo), ou
  2. terapêuticas (para que as pessoas com HIV possam controlar, ou eliminar o vírus sem auxílio de antirretrovirais).

Neste Boletim há artigos sobre uma vacina terapêutica potencial e sobre três ensaios de eficácia de vacina experimental preventiva para o HIV.

Observe que as eficácias notificadas das vacinas registradas até o momento para covid-19 são contra a forma grave da doença covid-19. Elas podem ter algum efeito imunizador contra o vírus SARS-CoV-2, mas em geral será menor do que a eficácia contra a doença covid-19.

O QUE CONTÉM UMA VACINA?

Todos os componentes das vacinas são importantes para garantir sua segurança e eficácia. Aqui estão alguns deles:

  • Antígeno: qualquer substância reconhecida por um componente do sistema imunitário (por exemplo, anticorpos, células). Este reconhecimento suscita uma resposta para tentar neutralizar o antígeno. Com frequência, o antígeno é uma molécula ou estruturas moleculares que forma parte de agentes como bactérias ou vírus invasores. Por exemplo, uma molécula do HIV ou do SARS-CoV-2. No caso do SARS-CoV-2, o antígeno mais comum é a proteína “spike” (espícula, pela forma pontuda que tem) característica encontrada na superfície do vírus, que ele normalmente usa para ajudá-lo a invadir células humanas onde se replica.
  • Adjuvantes: substâncias que ajudam a aumentar a resposta imunológica e assim magnificam a ação das vacinas.
  • Conservantes: garantem que a vacina mantenha suas propriedades.
  • Estabilizantes: protegem a vacina durante o transporte e armazenamento.

COMO SE TESTA UMA VACINA?

Antes do teste em seres humanos, deve ser testada em tecidos humanos e em pequenos e grandes animais. Se os resultados forem promissores, se existir uma avaliação favorável em relação à eficácia e segurança em animais, passa-se às fases clínicas (em seres humanos). Estas são as Fases I, II e III. As vacinas preventivas contra o HIV são testadas em pessoas que não entraram em contato com o HIV.

Fases de desenvolvimento de uma vacina

Fase I: é a introdução de uma vacina candidata numa população humana, para determinar a segurança (efeitos adversos e tolerância) e a imunogenicidade (a capacidade de despertar reações imunológicas). Essa Fase pode incluir estudos de doses e formas de administração. Geralmente envolve menos de 100 voluntários.

Fase II: dedica-se a testar a imunogenicidade e a examinar indícios de eficácia em um número limitado de voluntários (entre 200 e 500). Às vezes há Fase IIa e Fase IIb.

A Fase IIa foca especificamente a dosagem (quantidade por dose, número de doses, intervalo entre as doses etc.).

A Fase IIb foca na eficácia do medicamento ou vacina. A diferença com a Fase III é que terá menos voluntários e, portanto, procurará a priori, uma eficácia maior. Exemplo: estudo Imbokodo de vacina preventiva para o HIV em curso (ver neste Boletim).

Fase III: é a análise mais completa de segurança e eficácia para a prevenção. Envolve um número maior de voluntários em um grande estudo que inclui várias instituições de saúde, muitas vezes de países diferentes. Exemplo: estudo Mosaico de vacina preventiva para o HIV em curso (ver neste Boletim Vacinas).

Fase IV: Se o resultado da Fase III for favorável, a vacina é liberada para uso em determinadas populações. Mesmo depois de liberada, ela continua sendo acompanhada para a observação de efeitos colaterais que podem não ter sido registrados durante a experimentação.

COMO CALCULAR A EFICÁCIA

Quando ainda não existe uma vacina eficaz, a candidata é testada contra placebo, uma substância inócua, sem efeito farmacológico algum. Por exemplo: um grupo de pessoas sem HIV é dividido em dois grupos diferentes, ao acaso, por exemplo por sorteio.

O grupo 1 recebe a candidata a vacina; o grupo 2 recebe o placebo. Nem os voluntários nem os pesquisadores sabem o que cada pessoa está recebendo: pode ser a vacina ou pode ser o placebo. Por isso, esse estudo é chamado de duplo cego.

Passado um tempo (um ano, por exemplo), algumas pessoas de ambos os grupos podem ter entrado em contato com o HIV e podem ter se infectado. A partir de fórmulas matemáticas, comparando a incidência do HIV nos dois grupos, chega-se ao grau de eficácia da vacina ou à conclusão de que a substância constitui um fator de risco.

E NO CAMPO DA ÉTICA EM PESQUISA?

Populações em risco, vulneráveis ao HIV e ensaios de vacinas anti-HIV.

Um ensaio clínico em humanos (para medicamentos e vacinas) deve ser realizado conforme a Resolução 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde.

Um ensaio de vacina preventiva deve ser desenvolvido em pessoas sem HIV. Os ensaios de Fase III ou de Fase IIb, destinados a comprovar eficácia, devem avaliar se as pessoas que se expuseram ao HIV (vacinadas ou recebendo placebo) foram infectadas. Se a vacina conseguiu preservá-las da infecção mais que o placebo (ou pelo menos mostrar menores cargas virais), teremos uma vacina eficaz. Isto sempre que a estatística validar nossas conclusões.

Para tanto, é necessário que os voluntários da pesquisa, ou pelo menos alguns deles, entrem em contato com o HIV. De nada adiantaria fazer um ensaio de eficácia numa população que não entrou em contato com o HIV, porque nada seria observado.

Assim, um ensaio de eficácia deverá ser realizado em pessoas em situação de risco, ou de outro modo, em populações vulneráveis.

Isso significa que a equipe de pesquisa vai torcer para que muitas pessoas entrem em contato com o vírus? Certamente, não! A equipe deverá fornecer aconselhamento sobre sexo seguro e troca de seringas e outras medidas que estimulem o comportamento menos arriscado dos voluntários. Também deverá fornecer insumos, tais como camisinhas, PrEP quando solicitado, para que os voluntários possam ter práticas seguras. Isso, porque é uma exigência das normas de ética em pesquisa, e porque a equipe de saúde ainda é responsável pela saúde dos voluntários. Deste modo, os voluntários não são um meio para validar uma hipótese científica, mas um fim em si mesmos como seres humanos, cuja dignidade deve ser respeitada.

E SE ALGUMA PESSOA SE INFECTAR DURANTE O ENSAIO?

Isto foi uma grande discussão há algum tempo. Em geral segundo as diretrizes éticas em vigor, isto deveria ser fornecido pelo ensaio. Para o caso de uma pesquisa de vacina preventiva contra o HIV no Brasil, as pessoas seriam tratadas com antirretrovirais. As Diretrizes Internacionais de ética em pesquisa exigem que seja fornecido o melhor tratamento disponível. Alguns pesquisadores, especialmente a partir de 1998, começaram a atacar esta medida universal dizendo que não havia recursos para tratamento com antirretrovirais. Na discussão de 1998 a delegação brasileira na UNAIDS foi enfática de que esta diferença de tratamento em ensaios de vacinas segundo o país onde fosse realizado o ensaio era inadmissível. No caso da covid-19, a situação é semelhante: os voluntários do estudo que desenvolverem sintomas devem ser tratados com o melhor tratamento existente.

E NO FINAL DO ENSAIO, O QUE ACONTECE?

Ao final do ensaio, se a vacina se comprovar eficaz, ela deve ser fornecida a todos os voluntários que receberam placebo. Porque, entre outras coisas, sem voluntários que usem placebo a pesquisa não teria sido possível. A Resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde exige isto. E deve ser fornecida sem demora, sobretudo no caso dos ensaios numa pandemia como a de covid-19.

E AS VACINAS PREVENTIVAS CONTRA O HIV?

A existência de uma vacina anti-HIV pode levar à erradicação da AIDS, como já aconteceu com a varíola. Para isso, deve ser capaz de produzir uma reação no sistema imunitário suficiente para neutralizar, eliminar ou controlar o HIV.

No mundo já houve oito ensaios de eficácia para vacinas preventivas anti-HIV. O ensaio RV144 mostrou alguma eficácia. Mais dois, Imbokodo e Mosaico, estão em andamento.

No Brasil, há atualmente uma pesquisa internacional de vacina preventiva anti-HIV em curso em seis cidades do País, com o estudo Mosaico. (Ver neste Boletim Vacinas)

QUAIS REAÇÕES UMA VACINA CONTRA O HIV DEVERIA SUSCITAR NO SISTEMA IMUNITÁRIO?

Não se sabe quais são as reações específicas que o sistema imunitário deve ter para estar protegido contra o HIV. Estas reações são os chamados indicadores ou correlatos de imunidade. Este desconhecimento dificulta a pesquisa, e é um dos campos a esclarecer.

Há a reação por produção de anticorpos neutralizantes, chamada de imunidade humoral e há também a reação de imunidade celular, relacionada com a produção de células capazes de eliminar células infectadas. Atualmente as vacinas candidatas visam a produção de ambas as reações, e não somente a primeira.

CARATERÍSTICAS DE UMA VACINA IDEAL

  1. Segurança excelente e risco mínimo de efeitos adversos.
  2. Eficácia na prevenção da transmissão do HIV por todas as vias conhecidas (oral, genital, anal e sanguínea) e em diferentes populações (independentemente de estado nutricional, doenças preexistentes, caraterísticas étnicas etc.). No caso do SARS-CoV-2 seria a prevenção da transmissão deste vírus.
  3. Proteção de longa duração contra todas as variedades de HIV-1 existentes. No caso do SARS-CoV-2 seria a prevenção contra todas as variedades existentes (como as cepas P1 (Amazonas), B.1.1.7 (britânica), B1351 (África do Sul) etc.).
  4. Número mínimo de doses a serem tomadas e possibilidade de combinação com outros programas de imunização.
  5. Estabilidade (fácil de transportar, resistente a mudanças de temperatura etc.).
  6. Facilidade de administração (a via oral, por exemplo, é melhor do que a injetável).
  7. Baixo custo e possibilidade de produção local.

POR QUE É POSSÍVEL UMA VACINA ANTI-HIV?

  1. A capacidade de algumas pessoas de barrar a infecção pelo HIV tem sido vista por pesquisadores como a resposta de que a vacina é possível: há crianças que nascem de mães infectadas, mas não têm HIV. Há pessoas expostas, mas que não se infectam.
  2. É possível controlar a infecção aguda pelo HIV.
  3. Há pessoas infectadas há muito tempo e que não desenvolvem AIDS, permanecendo saudáveis.
  4. A transmissão por meio da mucosa apresenta relativa ineficiência.
  5. Já foi possível a proteção contra a AIDS em macacos, por meio do controle da carga viral.
  6. Houve o ensaio RV144, na Tailândia, que demonstrou alguma eficácia (31%) para uma vacina combinada. Esta eficácia é insuficiente para licenciamento e a imunização aparentemente enfraqueceu depois do primeiro ano.

OBSTÁCULOS PARA A PRODUÇÃO DE UMA VACINA

  1. A resposta imunitária é medíocre e lenta.
  2. Não se conhece quais são as reações que devem ser desenvolvidas pelo sistema imunitário contra o HIV, com capacidade de neutralizá-lo.
  3. Há grande variabilidade do HIV-1. Existem três tipos: M, N e O. O tipo M tem vários subtipos (de A até J). Há também o “vírus mosaico”, com pedaços de subtipos diferentes. Qual é o problema com isto? Que uma vacina poderia proteger contra a infecção por um subtipo sem proteger da infecção por outro subtipo. Isto pode acontecer com as vacinas contra o SARS-CoV-2.
  4. Os modelos animais não são completamente satisfatórios. Nenhum macaco fica doente pelo HIV, apesar de haver relatos de um macaco ter ficado doente depois de vários anos, o que também não é suficiente. Os modelos utilizam a infecção pelo SIV (vírus de imunodeficiência dos símios) ou pelo SHIV, que é um vírus combinado entre o HIV e o SIV, criado pelo homem em laboratório.

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