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VACINAS
E NOVAS TECNOLOGIAS DE PREVENÇÃO - Nº 32
PUBLICAÇÃO DO GIV - GRUPO DE INCENTIVO À VIDA - Fevereiro de 2019
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Boletim Vacinas e Novas Tecnologias de Prevenção Anti-HIV/AIDS - GIV

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PrEP
Segurança da PrEP
QUÃO SEGURA É A PREP?
META-ANÁLISE NÃO ENCONTRA RISCO AUMENTADO DE EVENTOS ADVERSOS GRAVES
Gus Cairns, aidsmap, 02 de novembro de 2018
A segurança da PrEP
Victoria Pilkington, no HIV Glasgow 2018. | Foto: HIV Glasgow

Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados de tenofovir ou tenofovir mais entricitabina como profilaxia pré-exposição (PrEP) não encontrou aumento no risco de eventos adversos graves à saúde em relação ao placebo. Em particular, não houve aumento de fraturas ósseas ou disfunção renal significativa, embora houvesse mais disfunção renal leve (graus 1 e 2) em usuários de PrEP.

Esta meta-análise foi da mesma equipe que descobriu, no ano passado, que não havia mais efeitos colaterais a longo prazo em pessoas tomando tenofovir para tratamento do HIV do que em pessoas que tomavam a nova versão do tenofovir, o tenofovir alafenamida, a menos que também estivessem tomando ritonavir ou cobicistat para aumentar o nível de outros antirretrovirais.

No entanto, esta meta-análise da PrEP é mais rigorosa na medida em que compara o efeito de um medicamento versus nenhum medicamento, em vez de um medicamento contra outro.

Victoria Pilkington, do Imperial College London, disse ao Congresso Internacional sobre Terapia com Medicamentos para a Infecção pelo HIV (HIV Glasgow) que sua equipe analisou dados de 14 ensaios clínicos randomizados de PrEP que usavam tenofovir disoproxil fumarato mais entricitabina - marca Truvada – ou tenofovir sozinho (Viread).

Três dos estudos usaram o tenofovir sozinho, um (IPERGAY) de PrEP intermitente e um aberto (PROUD), que comparou o Truvada com nada, enquanto os outros 13 usaram um placebo.

Os estudos duraram de quatro meses a quatro anos. Ao todo, 15.678 participantes estiveram envolvidos e houve um tempo total de acompanhamento de 22.250 pacientes-ano.

15.678 participantes estiveram envolvidos em um tempo total de acompanhamento de 22.250 pacientes-ano

A meta-análise comparou:

  • Todos os eventos adversos graves ou com risco de vida (graus 3 e 4) na PrEP versus placebo.
  • Todos os eventos adversos sérios definidos pelo protocolo (ou seja, os que os pesquisadores esperavam que pudessem acontecer) sobre PrEP versus placebo.
  • Todas as elevações de creatinina de grau 3 ou 4 (para medir o efeito nos rins) na PrEP versus placebo (além disso, elevações leves de creatinina das classes 1 e 2 foram posteriormente adicionadas como uma análise extra).
  • Todas as fraturas ósseas na PrEP versus placebo.

Outras comparações (por exemplo, densidade mineral óssea, taxas de depuração da creatinina) não puderam ser feitas porque os estudos as mediram de forma inconsistente ou não as mediram. Não foram incluídos os eventos adversos agudos, como náusea ou dor de cabeça, que podem ocorrer quando as pessoas iniciam a PrEP. Todos os eventos adversos são medidos por participante e não por paciente-ano; em outras palavras, eles medem a ocorrência em vez da incidência verdadeira.

Todos os eventos adversos são medidos por participante e não por paciente-ano; em outras palavras, eles medem a ocorrência em vez da incidência verdadeira.

Doze estudos mediram eventos adversos sérios (EAS) de grau 3 ou 4. Eles foram experimentados por 17,4% das pessoas em PrEP versus 16,8% em pessoas com placebo. Em alguns estudos (p. ex., iPrEx), as pessoas em PrEP tiveram menos eventos e em outros (p. ex., Fem-PrEP) tiveram mais, mas a diferença não foi estatisticamente significativa em nenhum estudo individual ou global (p = 0,53).

Treze estudos mediram EAS definidos por protocolo na PrEP versus placebo ou PrEP versus nada (PROUD). Estes foram experimentados por 9,4% das pessoas em PrEP versus 10,1% dos participantes em placebo. Mais uma vez, essa diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,8) na meta-análise, embora sim, foi significativa em alguns estudos individuais (mais EAS em pessoas em PrEP no estudo PROUD – em que as pessoas sabiam que estavam usando PrEP – e menos em VOICE).

3,7% das pessoas que receberam a PrEP tiveram uma fratura versus 3,3% das pessoas que receberam placebo

Nove estudos examinaram as fraturas ósseas e a meta-análise descobriu que 3,7% das pessoas que receberam a PrEP tiveram uma fratura versus 3,3% das pessoas que receberam placebo. Novamente, essa diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,5) e o único estudo que encontrou mais foi o pequeno US Safety Study (aumento de 5% no risco relativo de fratura em pessoas em PrEP).

Treze estudos analisaram as elevações de creatinina de grau 3 ou 4 (indicando danos significativos) em pessoas sob PrEP versus placebo ou nada. Não houve diferença em todos estes através de toda a meta-análise ou em qualquer estudo (p = 0,8).

No entanto, eles foram muito raros de qualquer maneira – apenas um evento a cada 1000 participantes, tanto usando PrEP como não. Assim, os pesquisadores adicionaram uma análise post-hoc (refere-se à uma análise não planejada pelo estudo e realizada depois de se conhecer os dados. Estas análises podem ser mais enviesadas) das elevações de creatinina dos graus 1 e 2 (que normalmente causariam sintomas leves ou nenhum sintoma). Estes foram experimentados por 4,3% das pessoas em PrEP e 2,3% das pessoas com placebo e essa diferença foi estatisticamente significativa, com um valor de p = 0,04, o que significa que teria que se executar os mesmos estudos 25 vezes para observar esse resultado puramente por acaso. Houve também uma diferença significativa em vários estudos individuais, incluindo VOICE, IPERGAY e o Estudo Bangkok Tenofovir, onde houve um aumento de 6% no risco relativo de aumento da creatinina na PrEP versus placebo. (A creatinina é um produto residual cuja presença no sangue indica que os rins não estão fazendo um trabalho tão bom quanto deveriam para filtrar essa substância, já que precisam dedicar parte de sua capacidade para eliminar o tenofovir.)

A meta-análise também realizou análises de sensibilidade para ver se outros fatores produziam diferenças significativas.

Não houve diferença entre homens e mulheres, entre PrEP diária ou intermitente, ou entre análises de número de eventos adversos e análises de número de pessoas que vivenciaram os eventos.

Não houve diferença entre homens e mulheres, entre PrEP diária ou intermitente, ou entre análises de número de eventos adversos e análises de número de pessoas que vivenciaram os eventos.

Houve uma leve diferença nos estudos mais longos (período de acompanhamento mais de um ano por pessoa). Encorajadoramente, nestes seis estudos (Estudo Bangkok Tenofovir, iPrEx, Partners PrEP, TDF2, VOICE e US Safety Study) houve realmente menos eventos adversos em pessoas em PrEP do que em pessoas em placebo (diferença relativa de 1%, p = 0,02). No entanto, não houve diferença nos estudos mais curtos e na meta-análise geral.

Existem limitações para esta meta-análise. Nem todas as populações ou regiões do mundo foram representadas, as diferenças de idade não foram analisadas e outros resultados laboratoriais, como o clearance de creatinina e a densidade mineral óssea, não foram medidos. Os efeitos colaterais agudos (que podem ser mais importantes no desencorajamento da adesão na prevenção do que no tratamento) não foram comparados. Mais importante ainda, a adesão em alguns desses estudos, especialmente em mulheres, foi baixa – por isso, só olha para eventos adversos em pessoas alocadas para PrEP, em vez de pessoas que realmente tomaram a PrEP.

O exame de clearance de creatinina é feito para avaliar a função dos rins, que acontece por meio da comparação da concentração de creatinina no sangue com a concentração de creatinina presente na amostra de urina de 24 horas da pessoa. Assim, o resultado informa a quantidade de creatinina que foi tirada do sangue e eliminada na urina, que é feito pelos rins.

Sua força reside na comparação de eventos em pessoas em PrEP versus pessoas com placebo e, dado que os ensaios controlados por placebo de PrEP oral provavelmente não serão feitos novamente, estes resultados são encorajadores. A meta-análise não encontrou nenhum aumento, ou apenas o mais marginal e reversível, nos efeitos colaterais relacionados ao tenofovir (a entricitabina praticamente não tem nenhum) em pessoas que tomam PrEP.

REFERÊNCIA:
• Pilkington V et al. Meta-analysis of the risk of Grade 3/4 or serious clinical adverse events in 12 randomised trials of PrEP (n = 15,678). International Congress on Drug Therapy in HIV Infection (HIV Glasgow), Glasgow, 2018, resumo O143, 2018.

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