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ENSAIO IPERGAY DE PREP

20/08/2016 - Aidsmap/GIV

Finaliza o ensaio IPERGAY de PrEP na França: 97% de eficácia

Finalizado ensaio IPERGAY de PrEP na França: 97% de eficácia.

Estudo de custo-efetividade apontam que a PrEP requer um investimento inicial significativo.

Termina o ensaio Ipergay, reportando 97% de eficácia

O ensaio Ipergay de PrEP intermitente concluiu sua extensão de fase aberta no final de junho de 2016, trazendo ao fim o único estudo de PrEP usando um esquema específico de dois comprimidos-antes-e-dois-depois do sexo. Esta modalidade de PrEP chama-se de PrEP por demanda (ou seja, relacionada com o momento da relação sexual).

Fase duplo cego e randomizada do Ipergay

A fase inicial do Ipergay foi uma fase randomizada e duplo cego. Nela nem os voluntários nem os pesquisadores sabiam o que cada voluntário tomava: podia ser PrEP com Truvada (ou seja, a combinação dos antirretrovirais Tenofovir disoproxil fumarato e Emtricitabina) ou podia ser placebo. Esta fase foi fechada em outubro de 2014, quando verificou-se que as pessoas que usavam PrEP tiveram 86% menos infecções do que as pessoas que receberam placebo.

Fase Aberta do Ipergay

Nesse momento, das 400 pessoas incluídas no estudo randomizado, 335 (84%) permaneceram e todos, menos dois destes, continuaram a fase de rótulo aberto, onde todos os participantes sabiam que estavam tomando PrEP. Vinte e nove pessoas novas foram adicionadas, perfazendo um total de 362. Durante os 18,4 meses do estudo de rótulo aberto, 63 pessoas descontinuaram (mais da metade dizendo que queriam parar de tomar a PrEP), o que significa que a retenção na fase aberta foi essencialmente a mesma que na fase randomizada : 83%.

Infecções

Houve três infecções em um total de 734 pacientes-ano em PrEP: uma infecção por HIV no ensaio aberto, e duas infecções em pessoas do grupo que recebeu PrEP do ensaio randomizado. Isto contrasta com 14 infecções em 212 pacientes-ano no grupo placebo. A incidência anual foi:
1. 6,6%, no grupo que usava placebo na fase duplo cego;
2. 0,91% no grupo que usava PrEP na fase duplo cego;
3. 0,19% no ensaio clínico aberto e,
4. 0,4% durante todo o tempo em PrEP (juntando fase duplo cego e fase aberta).

Isto significa que a taxa de infecção por HIV em pessoas na PrEP foi 97% menor do que aquela em pessoas que tomam placebo. Mas isto não é cientificamente rigoroso, porque não havia nenhum grupo de comparação simultânea no estudo aberto.

A infecção ocorrida na fase aberta foi em um homem que tinha parado de tomar PrEP meses antes do final do ensaio randomizado e duplo cego, mas que ainda assim queria ser incluído no estudo aberto, presumivelmente para que ele pudesse começar de novo se ele se sentisse em risco. Ele estava em um relacionamento estável aparentemente monogâmico. Ele foi diagnosticado com HIV aos 40 dias de participação no estudo aberto, e foi comprovado que seu parceiro tinha HIV também.

Adesão

A “adesão” é difícil de definir em um estudo de PrEP por demanda, onde a adesão é, por definição, deixada para o participante. Porém, a mediana do número de comprimidos tomados a cada mês (por contagem de comprimidos) foi de 18 [mediana é o valor que divide o grupo em metades. Neste caso, metade tomou mais de 18 comprimidos e metade menos de 18 comprimidos].

Também Jean-Michel Molina advertiu que a verdadeira adesão poderia ser ainda menor, porque algumas pessoas estocaram suas pílulas de Truvada até novembro de 2015 devido à incerteza sobre a continuação da PrEP na França. Segundo auto-relatos, apenas 50% dos atos sexuais foram cobertos por uma dose "correta" de PrEP - embora a definição de "correta" é, de fato, pelo menos, um comprimido antes e um depois do sexo, em vez do esquema total de duas antes-e-dois-após. Por isso, o auto-relato pode superestimar o número de pessoas que aderiram estritamente ao esquema.

No entanto, os níveis de medicamento medidos no sangue estão de acordo geral com esta avaliação: 46% de todas as amostras mostraram níveis de tenofovir no sangue de mais de 40 nanogramas por mililitro (ng / ml), considerados como uma dose terapêutica contra o HIV e indicativa do uso da PrEP nos últimos dias. Já 14% estavam com níveis acima de 10 ng / ml, indicando uso bastante recente. Trinta e um por cento não mostraram nenhuma evidência de uso de PrEP no último mês.

Os números da contagem de pílulas mostram, como fizeram no ensaio aberto, todas as variedades de adesão à PrEP, desde quase diária continuada até uso apenas ocasional. Porém o padrão mais frequente é a descontinuidade: uma maioria de participantes passaram alguns dos períodos de dois meses entre as visitas tomando a PrEP bastante continuadamente e outros períodos de dois meses não tomando nada.

Efeitos colaterais

Três das 299 pessoas tiveram que parar de tomar a PrEP na fase aberta, devido à função renal declinante, embora em dois casos, esta foi apenas moderada (redução contínua da depuração de creatinina para cerca de 70 mililitros por minuto). Treze por cento experimentaram alguns efeitos colaterais gastro-intestinais, na mesma proporção que na fase randomizada; taxas de náusea foram mais baixas e as de diarréia um pouco mais elevadas.

Comportamento Sexual

Como já relatado, houve uma diferença significativa no comportamento sexual entre as fases randomizada e aberta do ensaio. Durante a fase randomizada de estudo, a proporção dos que usaram preservativo na última relação variou entre 25 e 40%, sem tendência significativa. O uso do preservativo na última relação sexual na fase aberta foi geralmente mais baixo e diminuiu significativamente de 23 a 14% durante o ensaio.

Infecções Sexualmente Transmissíveis

Houve um aumento nos diagnósticos de infecções sexualmente transmissíveis (ISTs). Gonorreia e clamídia foram diagnosticadas em um terço dos participantes cada uma, na fase aberta versus um em cada cinco na fase randomizada, e 19% foram diagnosticados com sífilis em comparação com 10%. No total, 58% dos participantes tiveram pelo menos uma IST diagnosticada versus 37% no estudo randomizado.

A taxa para IST foi definida como a percentagem de participantes diagnosticados com, pelo menos, uma IST numa pessoa-ano e esta foi de 35% na fase randomizada e 41% na fase aberta.
"A alta taxa de ISTs precisa ser abordada", disse Jean-Michel Molina. No entanto, acrescentou, "a PrEP melhorou o prazer e removeu o medo durante a atividade sexual."

Modelo de custo-efetividade

Finalmente, informou-se sobre um estudo sobre o custo de instituir um programa de PrEP por demanda, como no ensaio Ipergay. Tanto o custo por paciente como por infecção evitada, mostrou que no ano inicial, pelo menos, o custo da prestação PrEP excederia consideravelmente o custo do tratamento das infecções por HIV que teriam ocorrido, a menos que os preços dos medicamentos caíssem para o nível próximo do custo.

O estudo supôs o Truvada fornecido ao seu preço completo de lista de 6.098,21 € anuais, e que seria tomado 50% do tempo. Os custos dos testes, tratar das ISTs e das consultas também foram incluídos. O custo do "placebo", que na verdade significa não fazer nada, mas fornecer tratamento de saúde sexual normal, sem quaisquer consultas e tratamentos adicionais, foi fixado em zero. Isto resultou em um custo da PrEP anual por pessoa de € 4.812, dos quais dois terços é o custo do Truvada e outros 16,5% é o custo do tratamento das ISTs.

Na França, o custo por paciente do tratamento do HIV é estimado em € 20.170. No entanto, no Ipergay o crucial "número necessário de pessoas para tratar" (NNT) para evitar uma infecção pelo HIV é um pouco menos de 18 (na verdade 17,6)[ou seja que nessa população, é necessário tratar 17,6 pessoas com PrEP para evitar uma infecção pelo HIV]. Isto significa que o custo do uso da PrEP para evitar uma infecção pelo HIV é € 84.691 (ou seja 4.812 x 17,6) - mais de quatro vezes o custo de permitir que a infecção pelo HIV aconteça, e bem distante de critérios de custo-efetividade.

Estes resultados consideram o medicamento fornecido a preço total. A apresentadora Isabelle Durand-Zaleski também apresentou análises com base em uma redução de 30% no preço do Truvada (com base nos descontos máximos atualmente negociados) e 88% (o que representaria o máximo desconto provável para o genérico tenofovir / emtricitabina). Neste último caso, o custo por infecção evitada é de € 22.052, o que é custo-efetivo. No entanto, por enquanto, disse Durand-Zaleski, o custo por infecção evitada é provável que seja de 2 a 3 vezes o custo de não usar Prep.

Limitações do Modelo

Este não foi um modelo de custo-efetividade total. É meramente calculado em relação ao custo de um ano de PrEP em comparação com o custo de um ano de tratamento do HIV. Como Durand-Zaleski disse, por causa de seu horizonte de tempo de um ano, o estudo não levou em consideração o fato de que, mais cedo ou mais tarde as pessoas vão deixar de tomar a PrEP enquanto elas não poderiam parar o tratamento do HIV. Se isso foi levado em conta, transformando, assim, o modelo em totalmente longitudinal, isso faria uma grande diferença para o valor acumulado da PrEP.

O modelo também não levou em conta as infecções secundárias. Com efeito, Durand-Zaleski disse que estima-se que cada pessoa infectada na França infecta, em média, entre 1.6 e 2.3 outras pessoas, e isto também deve ser levado em conta. Além disso, este modelo é baseado na redução observada de 86% nas infecções por HIV visto na fase randomizada do Ipergay. Se a eficácia da PrEP foi ainda maior, o NNT diminuiria, levando também a uma diminuição do custo.

Finalmente, Durand-Zaleski disse que alguns dos benefícios da PrEP podem não ser capturáveis em estudos de custo-efetividade: isto inclui "uma melhor qualidade de vida" e "melhorar o acesso aos cuidados de saúde para as populações vulneráveis".

Uso de PREP na França

Até julho de 2016, 1077 pessoas, 96,4% deles homens homossexuais, começaram a profilaxia pré-exposição ao HIV (PrEP) através do sistema público de saúde na França, disse Jean-Michel Molina, investigador principal do estudo Ipergay, aos delegados na 21ª Conferência Internacional de AIDS (AIDS 2016). Noventa clínicas já oferecem avaliação para PrEP e prescrição e 273 médicos foram credenciados como médicos para PrEP.
Metade dos destinatários de PrEP estão na área de Paris/ Île de France, enquanto mais de 10% cada um são das regiões Auvergne, Rhone / Alpes e Provence / Côte d Azur. No entanto todas as regiões da França na Europa – excluindo os territórios além mar - incluem agora alguns destinatários da Prep.

A aprovação da PrEP pela Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) em 22 de julho significa que a França agora pode fornecer PrEP como uma parte dos cuidados de saúde, em vez de fornecé-lo através da Recomendação Temporária de Emergência para Uso (RTU).

Molina disse que dois terços dos usuários de PrEP em França optaram por tomar PrEP intermitente de acordo com o esquema utilizado no ensaio Ipergay; dois comprimidos nas 24 horas antes do sexo e um nos dois dias seguintes, ou diariamente se o sexo for continuado. Esta forma de uso da PrEP relacionada com a relação sexual chama-se PrEP por demanda. O outro terço optou por usá-lo diariamente.

A média de idade dos destinatários da PrEP foi de 38 anos, e todos exceto 3,6% deles, eram homens homossexuais. Das nove mulheres, três delas eram transgênero.

Houve duas infecções entre os 1.077 destinatários. Um deles deu positivo na sua visita à clínica após um mês, e foi verificado que teve uma infecção aguda pelo HIV no dia em que começou a PrEP. Ele desenvolveu resistência à emtricitabina. O outro foi avaliado para PrEP em novembro, mas decidiu que não podia arcar com os custos iniciais que são em grande parte recuperáveis através do sistema de saúde. Ele decidiu por conta própria, obter doses sub-óptimas de PrEP de amigos. Ele testou HIV positivo quatro meses depois.

Na própria clínica de Molina em Paris, onde 396 pessoas começaram a PrEP até 1 de julho, uma em cada seis pessoas que a procuraram já tinham usado "PrEP informal" e mais da metade tinha usado profilaxia pós-exposição (PEP). Molina disse que 39% tinham ouvido falar sobre PrEP por amigos, 25% a partir da Internet e 19% através da linha de apoio dirigida por AIDES, uma ONG/AIDS francesa. Três (0,7%) estavam infectados pelo HIV no início do estudo. Vinte e dois por cento foram encaminhados para serviços psiquiátricos - "Esta é uma população vulnerável", disse Molina.

A PrEP estava se comprovando difícil de implementar, ele disse. Médicos dispostos a prescrever a PrEP tiveram de concordar com pelo menos dez consultas por semana, além de sua carga de trabalho existente, incluindo 2 a 3 à noite. Houve a necessidade de formação de enfermeiros de saúde sexual, não apenas para a avaliação da PrEP, mas para satisfazer a crescente necessidade de tratamento de IST (infecções sexualmente transmissíveis) devido à ocorrência de mais diagnósticos. Não houve suficiente orientação para PrEP amigável para o paciente. Foram necessários mais recursos para o aconselhamento por pares oferecido por AIDES e para o envolvimento comunitário.

Referências
Molina J-M. PrEP rollout in France. 21st International AIDS Conference, Durban, symposium WEWS0804, 2016.
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Molina J-M. Efficacy of on demand PrEP with TDF-FTC in the ANRS IPERGAY open-label extension study. 21st International AIDS Conference, Durban, abstract WEAC0102, 2016.
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Durand-Zaleski I. Cost effectiveness of on demand PrEP in men who have sex with men (MSM) in the ANRS IPERGAY study. 21st International AIDS Conference, Durban, abstract THAE0304, 2016.
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Gus Cairns, aidsmap
Publicação: 29 de julho de 2016
Traduzido e adpatado por J. Beloqui (GIV, ABIA, RNP+)