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ENSAIO STEP

20/10/2007 - www.avac.org

Perguntas e Respostas

Perguntas e Respostas sobre o Ensaio STEP numa Conferência Telefônica

Adaptado e Traduzido por Jorge A. Beloqui. Versão integral em www.avac.org

No dia 28 de setembro deste ano, o AVAC (Coalizão de Ativistas para uma Vacina da AIDS, dos EUA) organizou uma conferência telefônica com Mark Feinberg, da Merck, Susan Buchbinder, uma investigadora principal do ensaio STEP e Glenda Gray do ensaio Phambili, na África do Sul. Mais de 100 participantes estiveram nesta conferência. Mitchell Warren, diretor executivo de AVAC, deu as boas vindas.


Mark Feinberg realizou as observações iniciais:

- a Merck está envolvida na pesquisa de vacinas de AIDS há pelo menos 20 anos e permanece comprometida com o objetivo de encontrar uma vacina para AIDS. O estudo STEP deu uma grande contribuição para o campo, apesar de que o resultado não é o que todos esperávamos. Foi um sucesso no sentido de que abordou uma questão e forneceu uma resposta que pensamos servirá para auxiliar a escolha de um caminho para uma futura vacina contra o HIV. Há ainda muitos dados a serem analisados, apesar de que baseados nos dados disponíveis é claro que a vacina não e eficaz para nenhum dos dois resultados medidos pelo estudo [risco reduzido para infecção depois da imunização, ou redução da carga viral em indivíduos que receberam a vacina e se infectaram posteriormente]. A acumulação de dados e a análise continuarão por um período de tempo, e uma informação mais completa não estará disponível até que os dados estejam devidamente analisados.
- o HIV é diferente de outros agentes infecciosos. O objetivo de desenvolver uma vacina é tentar ensinar o sistema imunitário a melhorar o que ele faz quando encontra a forma ativa de um agente infeccioso. Uma vacina eficaz ensina o sistema imunitário a se defender, prevenindo a doença. No caso do HIV, é um grande desafio desenvolver vacinas que suscitem anticorpos antes de infectar as células do hospedeiro.. Esta é a abordagem usada em vacinas tradicionais. Uma razão para isto é que a estrutura e as proteínas da superfície do HIV dificultam a geração de anticorpos neutralizadores contra o vírus. Para ter sucesso necessitaremos realizar coisas que nunca foram tentadas anteriormente.
- A vacina de adenovírus da Merck (MRKAd5) focalizou a indução de respostas imunitárias mediadas por células. Estas respostas reconhecem e matam as células que foram infectadas pelo HIV. Isto, por sua vez, pode levar a níveis virais inferiores (níveis de equilíbrio da carga viral que ocorrem depois da infecção aguda e refletem o balanço entre a replicação viral e a atividade imunitária). Estudos em pessoas com HIV mostraram que um nível de equilíbrio de carga viral mais baixo pode levar a uma progressão mais lenta para a doença. Portanto, uma vacina que induz respostas imunitárias mediadas por células eficazes poderia, em teoria, retardar a doença e potencialmente ter o benefício adicional de tornar as pessoas menos infecciosas para seus parceiros ou parceiras sexuais. A candidata MRKAd5 testou uma abordagem baseada nesta hipótese. Merck usou um vetor de adenovírus com inserções de genes do HIV sintéticos [o adenovírus é o vírus que causa o resfriado comum]. Esta versão do adenovírus era não replicante, ou seja, não podia crescer nem causar doença nos humanos, mas era uma boa forma de carregar o material genético do HIV inserido nele, de um modo eficaz e seguro. [Não há possibilidade de pegar o HIV de uma vacina como esta]. Estudos de segurança e imunogenicidade mostraram que a vacina induziu boas respostas imunitárias [células CD4 e CD8] em voluntários. Os níveis observados nos voluntários foram mais altos do que os observados por qualquer outra candidata a vacina para HIV. Este era o fundamento dos ensaios STEP e Phambili.
- Os dois ensaios foram desenhados para avaliar dois desfechos primários – a prevenção da infecção e a redução do nível de equilíbrio da carga viral naqueles que se infectarem.

Susan Buchbinder, uma pesquisadora principal do ensaio STEP, deu um resumo do ensaio:

- O estudo STEP foi uma colaboração entre investigadores, funcionários e voluntários de mais de 20 sítios na América do Sul, Austrália, Caribe e os EUA. O ensaio foi desenhado para responder a duas perguntas: poderia esta vacina proteger contra a infecção pelo HIV e poderia levar a um nível inferior de equilíbrio da carga viral entre os vacinados que se infectaram posteriormente.
- O estudo iniciou em dezembro de 2004, inicialmente com 1500 voluntários com pouca imunidade pré-existente ao Ad5 [medida como título de anticorpos contra o adenovírus de tipo 5]. Depois que uma análise inicial mostrou que os voluntários com títulos de anticorpo mais altos tiveram fortes respostas imunitárias à MRKAd5, o STEP expandiu o recrutamento para mais 1500 voluntários com altos níveis de imunidade pré-existente contra o Ad5.
- Em meados de setembro o DSMB do STEP revisou um subconjunto de dados dos primeiros 1500 voluntários [aqueles com baixos níveis de anticorpos contra o Ad5]. Como resultado da revisão, o DSMB poderia apresentar alguma destas três conclusões:
A. a vacina estava tendo um efeito em algum dos desfechos;
B. ainda não havia dados suficientes para quaisquer conclusões; ou
C. os dados mostram que é improvável que se observe qualquer efeito em qualquer desfecho.
- No encontro do DSMB foi determinado que a vacina provavelmente não mostraria qualquer efeito benéfico em qualquer dos dois desfechos. Isto foi porque as taxas de infecção foram quase idênticas nos grupos vacinado e de placebo. O nível de equilíbrio da carga viral foi virtualmente idêntico entre os indivíduos que receberam o placebo e aqueles que receberam a vacina e depois se infectaram. Nesta base, o DSMB recomendou que o estudo STEP suspendesse as vacinações. (No momento da recomendação, a vasta maioria dos voluntários tinha recebido a série completa de três doses. Somente uma dúzia de voluntários estavam programados para uma imunização final no momento da suspensão) Os sítios continuam o acompanhamento dos voluntários do estudo.
- Os pesquisadores estão analisando agora uma variedade de dados do ensaio, incluindo a amplitude das respostas imunitárias e os tipos de vírus que infectaram os voluntários. Estas análises podem ajudar a clarear os motivos da falha da vacina em fornecer benefícios, e auxiliará no futuro desenvolvimento de vacinas.

Glenda Gray, uma pesquisadora principal do ensaio Phambili, deu um resumo deste ensaio:

Outro ensaio do MRKAd5, chamado Phambili, foi iniciado na África do Sul no começo de 2007. O ensaio está sendo realizado numa população onde o sexo heterossexual constitui o modo primário de transmissão, predomina o subtipo C e há altos níveis de imunidade pré-existente ao Ad5 na comunidade. Em contraste, o STEP recrutou voluntários em áreas onde o subtipo B predomina e há baixos níveis de imunidade pré-existente ao Ad5. Muitos voluntários do estudo SREP eram HSH. O ensaio Phambili foi iniciado por Merck e a Rede de Ensaios em Vacina de AIDS (HVTN) para apreender mais sobre a proteção cruzada da vacina, para obter dados adicionais sobre sua eficácia em mulheres e para entender mais sobe o impacto da imunidade pré-existente ao Ad5 sobre a imunogenicidade e a eficácia da vacina.
-Mas de 800 voluntários forma recrutados quando o estudo foi suspenso em fins de setembro. Houve uma reunião do DSMB em 28 de setembro, que ajudará a guiar as decisões sobre como seguir. Alguns voluntários expressaram seu interesses em quebrar os códigos, e aqueles que podem ter recebido placebo estão ansiosos para entrar em outro ensaio de vacinas.


As perguntas foram enviadas com antecedência e Emily Bass do AVAC realizou uma síntese.

Pergunta 1: o que acontecerá agora com a soropositividade induzida pela vacina? Como outras candidatas a vacina, o MRK-Ad5 induz anticorpos que podem levar a interpretações não convencionais para diagnóstico do HIV. Estas podem por sua vez levar a diagnósticos de falso positivo para participantes do ensaio. Quais sistemas estão organizados para minimizar o dano social para estes participantes nos próximos meses e anos?
Resposta: os pesquisadores estão conscientes dos problemas sobre resposta imunitária e falsos positivos de alguns testes para HIV disponíveis. Todos os voluntários são encorajados a se testarem somente no sítio de vacinas, para evitar falsos positivos que podem resultar de outros testes.
P2: quando serão revelados os códigos do ensaio?
R: as decisões a respeito serão realizadas depois que os investigadores tenham olhado os dados mais de perto. O DSMB (Comitê de Acompanhamento de Dados e Segurança) do estudo STEP revisou os dados de somente 1500 participantes. Há uma necessidade de observar todos os dados para realizar decisões inteligentes. O “primeiro olhar” do DSMB foi sobre um pequeno subconjunto de dados (um décimo do que foi examinado na análise final do VaxGen). Uma razão para prosseguir tão cuidadosamente é que os voluntários realizaram uma enorme contribuição e todos os envolvidos no ensaio querem maximizar esta contribuição assegurando que todas as respostas sejam apreendidas dos dados.
P3: como foram informados os participantes sobre a decisão de suspender o ensaio?
R:os investigadores e patrocinadores se comprometeram a criar um plano de comunicação para levar a informação aos participantes do estudo depois de 72 da notificação. Os sítios foram contatados de modo que pudessem implementar planos de comunicação que alcançassem os voluntários com as notícias antes de que fossem divulgadas pela imprensa.Quando foram notificados sobre a decisão de suspender o ensaio, os voluntários também foram lembrados de continuar com as visitas e foi dito que nenhuma decisão havia sido tomada sobre o tempo de acompanhamento nem a perspectiva de revelação dos códigos.
P4:há mais mulheres no ensaio Phambili comparado com o STEP e relativamente poucas mulheres com relativamente poucas infecções, foram incluídas nos dados analisados do estudo STEP pelo DSMB. Isto é um argumento favorável para continuar o ensaio Phambili para entender mais sobre a eficácia da vacina em mulheres?
R: houve poucas infecções em mulheres no ensaio STEP. Ao todo, um terço das voluntárias eram mulheres em alto risco de infecção. Porém, não há suficientes dados para responder à questão do sexo no estudo STEP. Os ensaios futuros precisarão recrutar mulheres de modo que observemos o efeito do sexo sobre a imunização.
P5:qual foi o conjunto de dados utilizado para calcular os níveis de carga viral entre os que receberam a vacina e os que receberam placebo?
R: há mais dados a analisar, mas no subconjunto que o DSMB revisou, a análise inicial de carga viral foi sobre os que tinham recebido pelo menos duas imunizações. Os pesquisadores estão observando agora se há diferenças nas caraterísticas dos participantes que se relacionam com as diferenças entre as respostas à vacina – estas poderiam ser lugares de recrutamento, qual resposta imunitária tiveram com a vacina, padrões de comportamento de risco, etc. Os pesquisadores estarão realizando decisões sobre testes adicionais que poderiam ser realizados sobre as amostras disponíveis para obter mais informação.
P6: qual foi a incidência anualizada em homens versus mulheres?
R: não a temos ainda, mas podemos divulgá-la quando estiver disponível.
P7:Há uma previsão de prazo para o completamento da análise dos dados e sua divulgação?
R:não há prazo ainda. As discussões das próximas semanas ajudarão a determinar o tempo de acompanhamento necessário e quando os códigos serão quebrados. Haverá comunicação com os interessados na vacina para AIDS sobre o prazo para a análise dos dados nas próximas semanas ou meses. É importante lembrar que há uma grande quantidade de dados
E a necessidade de analisá-los rapidamente mas com precisão.
P8: como afetará este resultado o estudo PAVE 100 e outros ensaios de prevenção?
R: o PAVE 100 é outro ensaio para estudar outro produto baseado em adenovírus junto com uma vacina de DNA. O STEP testou uma vacina baseada em adenovírus que incorporava algumas proteínas do cerne do HIV. As vacinas do PAVE 100 são produtos desenvolvidos pelo VRC. A combinação consiste de uma vacina de DNA e uma vacina sobre adenovírus que usa componentes genéticos diferentes daquele do MRKAd5. O PAVE 100 planejado para as Américas, África do Sul e África Oriental estava programado para o terceiro trimestre deste ano. Agora eles estão à espera de dados adicionais do ensaio STEP. É importante que o campo use dos resultados do STEP para tomar decisões adequadas e estratégicas sobre ensaios futuros. E termos de como este resultados afetará outros ensaios, o campo necessita assegurar que o resultados seja colocado no contexto adequado para que ele não seja mal interpretado.
P9:poderia esclarecer, pelo menos no subconjunto de dados apresentados ao DSMB, qual foi o total de infecções ocorridas e sua distribuição? É importante que as pessoas entendam o número de soroconversões no ensaio.
R: no estudo STEP, houve 45 infecções entre os primeiros 1500 voluntários recrutados: 24 no grupo de vacina e 21 naquele de placebo. Alguns meios de comunicação salientaram que houve mais infecções no grupo vacinado do que no grupo de placebo. Mas este resultado não tem significação estatística. Os números são muito próximos do que você pode esperar observar ao acaso.
P10:quais são algumas prioridades do campo à vista dos resultados do ensaio?
R: há a necessidade de trabalhar os dados com precisão e por completo.Esta é uma oportunidade para que os interessados se juntem para entender o que isto significa e como continuamos em frente. O desenvolvimento de futuras vacinas deve ser mais coordenado e interrelacionado do que no passado. Quando pensamos sobre os estudos de vacinas e suas implicações, há três pontos a considerar:
- desenho de vacinas;
- estudos em animais;
- ensaios clínicos em humanos.
O conjunto de dados do ensaio nos permitirá entender mais sobre modelos animais, respostas imunitárias, comportamento de risco, testagem de anticorpos e mais temas o que auxiliará a tomar decisões informadas sobre o futuro dos três pontos acima.
Um quarto componente é como comunicar-se com os tomadores de decisão, financiadores, participantes e comunidades.