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XVI Conferência Internacional de Aids
19/08/2006 - Conferência
Efavirenz mais durável que lopinavir/ritonavir
Efavirenz mais durável que lopinavir/ritonavir depois de dois anos em pacientes virgens de tratamento
Edwin J. Bernard & Keith Alcorn, Sexta , 18 agosto, 2006
A primeira comparação entre os dois esquemas de primeira linha mais freqüentemente recomendados achou que a combinação de dois nucleosÃdeos mais efavirenz pode ser mais durável em dois anos do que a combinação de dois nucleosÃdeos com o lopinavir/ritonavir, apesar de que as razões disto não estão claras. Os surpreendentes resultados foram apresentados durante a sessão âlate breakerâ [N. Do T. Significa lago assim como ânovidades importantes de última horaâ] de quinta feira na XVI Conferência em Toronto. O estudo, conduzido pelo Grupo de Ensaios ClÃnicos em AIDS (ACTG), financiado pelo governo dos EUA achou que um esquema que preserva análogos de nucleosÃdeo consistindo em efavirenz com lopinavir/ritonavir foi quase tão efetivo como a terapia trÃplice baseada em efavirenz.
As diretrizes atuais de tratamento dos paÃses de alta renda, incluindo os EUA e o Reino Unido, recomendam que a terapia de primeira linha deve conter dois nucleosÃdeos e um não nucleosÃdeo (NNRTI) o um inibidor de protease reforçado (IP). O NNRTI, efavirenz, e o IP reforçado lopinavir/ritonavir, constituem as escolhas favoritas, e conseqüentemente estas duas medicações são as mais freqüentemente prescritas nas suas respectivas categorias.
Até agora, não tinham sido realizados ensaios clÃnicos randomizados de grande escala comparando os dois esquemas, apesar de que havia uma percepção entre alguns médicos de que o lopinavir/ritonavir era mais potente para pessoas em inÃcio de terapia com cargas virais superiores a 100.000 cópias/ml, e que possivelmente era mais duradoura do que o efavirenz, baseado em experiências clÃnicas maiores assim como nos dados da Abbott, produtor do lopinavir/ritonavir, de quatro anos de acompanhamento num pequeno grupo de indivÃduos.
No estudo apresentado em Toronto, 753 PVHIV iniciaram a TARV em 55 locais dos EUA. Eles foram randomizados num ensaio aberto, prospectivo para um dos três braços de tratamento. Os objetivos primários do estudo eram comparar o tempo até a falha virológica (definida como carga viral superior a 200 cópias/ml depois da semana32) e completamento do esquema (definido como a descontinuação devido a falha virológica ou toxicidade de qualquer componente do esquema).
Um total de 250 indivÃduos receberam efavirenz (600mg uma vez por dia) com dois nucleosÃdeos. Outros 253 receberam a velha formulação de lopinavir/ritonavir em cápsulas moles (400mg lopinavir/100mg ritonavir duas vezes ao dia) junto com dois nucleosÃdeos. Os participants nos grupos de terapia trÃplice também receberam 3TC (lamivudina), mais AZT (zidovudina, 42%), d4T (estavudina, 24%), ou tenofovir (34%).
Os 250 indivÃduos restantes receberam uma terapia consistente em efavirenz e lopinavir/ritonavir.
No inÃcio do estudo, a mediana de carga viral foi aproximadamente 100.000 cópias/ml e a contagem mediana de CD4 foi de 182 células/mm3, sugerindo que a população do estudo tinha doença relativamente avançada, e estavam iniciando o tratamento um pouco mais tardiamente do que as diretrizes atuais recomendam.
Os pesquisadores acharam que os três esquemas foram potentes, com aumentos substanciais de CD4 e reduções de carga viral depois de 96 semanas.
A análise do desfecho primário, que era o tempo até a falha virológica, mostrou:
Não houve diferenças significativas no tempo até a falha segundo a análise de Kaplan-Meier entre os braços de lopinavir/ritonavir e lopinavir/ritonavir mais efavirenz (p=0.13), ou entre os braços de lopinavir/ritonavir e efavirenz e de efavirenz em terapia trÃplice (p=0.5).
Uma diferença signficativa no tempo até a falha virológica entre o braço de lopinavir/ritonavir e o braço de efavirenz (p=0.006)
As análises dos desfechos secundários ressaltaram mais diferenças entre os esquemas. Em particular, na análise de intenção de tratamento, 89% dos participantes que receberam terapia trÃplice com efavirenz tiveram cargas virais inferiores a 50 cópias/ml depois de 96 semanas, comparados com 77% que receberam terapia trÃplice com lopinavir/ritonavir (p=0.003). Além disso, 83% dos participantes no grupo de terapia dupla lopinavir/ritonavir e efavirenz, tiveram cargas virais inferiores a 50 cópias/ml depois de 96 semanas (uma diferença não significativa com os outros dois braços).
Por outro lado, os aumentos de CD4 foram maiores nos dois braços que continham lopinavir/ritonavir. Depois de 96 semanas, as medianas de CD4 aumentaram em 285 células/mm3 a partir do nÃvel basal nos que receberam terapia trÃplice com lopinavir/ritonavir , e em 268 células/mm3 nos participantes do braço de terapia dupla lopinavir/ritonavir e efavirenz, comparados com a terapia trÃplice com efavirenz (com um aumento de 241 células/mm3; ambas diferenças p=0.01).
Os pesquisadores não ha clareza das razões pelas quais menos participantes no braço da terapia trÃplice com lopinavir/ritonavir alcançaram carga viral inferior a 50 cópias/ml na semana 96, comparados com aqueles em terapia trÃplice com efavirenz, desde que eles observaram que o tempo até a suspensão por toxicidade foi similar em todos os braços, e a proporção de eventos clÃnicos adversos de grau 3 ou 4 foi similar em cada braço, de ao redor de 20%. Uma proporção maior de pacientes no grupo de terapia dupla lopinavir/ritonavir e efavirenz sofreu de toxicidades laboratorias de grau 3 ou 4 (45% vs 33% para lopinavir/ritonavir e 32% para efavirenz), apesar de que o apresentador, Dr Sharon Riddler da Universidade de Pittsburgh, não afirmou se esta diferença era significativa. A diferença parece relacionada pelas elevações de triglicérides e colesterol LDL [N. do T. colesterol âruimâ], duas complicações metabólicas conhecidamente associadas com lopinavir/ritonavir.
"Pode ser que o esquema de lopinavir/ritonavir, duas vezes por dia em cápsula mole, foi menos conveniente ou menos tolerado pelos pacientes," expressou um co-autor Dr Richard Haubrich num release para a imprensa, acrescentando que eles continuarão a examinar dos dados do estudo para avaliar as razões dos seus achados.
Além disso, apesar de que um pequeno estudo piloto francês aberto publicado na revista AIDS no ano passado mostrou que 69% de indivÃduos quase na totalidade virgens de tratamento tomando a terapia dupla de lopinavir/ritonavir e efavirenz alcançaram cargas virais inferiores a 50 cópias/ml depois de 48 semanas, esta combinação dupla não tinha sido estudada em ensaio de maior escala, e não está recomendada nas diretrizes atuais.
O Dr Sharon Riddler, afirmou que desde que "encontramos que a terapia dupla de lopinavir/ritonavir e efavirenz teve um nÃvel de efetividade similar à terapia trÃplice com efavirenz...deve ficar pouca dúvida de que os pacientes podem se beneficiar deste esquema duplo quando os efeitos colaterais dos nucleosÃdeos constituÃrem um problema."
Porém, a análise preliminar de resistência mostrou que os pacientes em falha virológica no braço de lopinavir/ritonavir e efavirenz mostraram uma tendência para uma maior taxa de resistência aos NNRTI quando comparados com o braço de efavirenz (69% vs 48% entre os pacientes com falha virológica que realizaram genotipagem). As mutações de resistência das duas categorias de medicações - M184V associada com nucleosÃdeos e K103N associada com não nucleosÃdeos â foram mais comuns no grupo de terapia trÃplice com efavirenz do que nos pacientes tratados com lopinavir/ritonavir, e mutações primárias resistentes aos inibidores de protease forma detectadas em só dois dos 91 pacientes que falharam no esquema que continha lopinavir/ritonavir.
Refs:
Riddler SA et al. A prospective, randomized, Phase III trial of NRTI-, PI-, and NNRTI-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection - ACTG 5142. Sixteenth International AIDS Conference, Toronto, abstract ThLB0204, 2006.
traduzido por Jorge Beloqui